胃息肉发病相关因素的研究进展

王艺涵，王静

(天津中医药大学第一附属医院/国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300193)

0 引言

胃息肉根据隆起于胃黏膜表面的形态，分为有蒂、无蒂及亚蒂息肉。随着内镜技术的不断提升与普及，息肉的检出率逐渐提高。有学者[1]发现胃息肉按照部位可在贲门、胃底、胃体、胃窦、幽门处分布。按照组织病理学可分为炎性息肉、增生性息肉、胃底腺息肉、腺瘤性息肉及错构瘤性息肉。国内外报道[2]均指出大多数胃息肉都是良性的，恶性潜能较低；而恶性潜能较高的有腺瘤性息肉和增生性息肉，所以可以将胃息肉视为一种癌前病变。探索胃息肉的发生与遗传基因、用药史、胃黏膜状态、高代谢综合征、性别年龄及饮食习惯等因素相关性，了解其发病机制对预防疾病恶变极为重要。

1 遗传因素

经大量研究表明，胃息肉的发生可能与遗传基因相关，但影响胃息肉的基因尚未明确。Disciglio V[3]等认为家族性腺瘤性息肉病(FAP)的变异与APC基因突变的位置有关；其中APC基因极端C-末端的截短与胃息肉相关。根据相关研究[4]，由于MUTYH基因双等位生殖系突变能引起常染色体隐性遗传病，在该类群体中约10%-30%的患者均有胃息肉病史。Peutz-Jeghers 综合征(黑斑息肉病)是一种临床表现为胃肠息肉及口周色素沉着的常染色体显性遗传性综合征，约有30%-50%患者有明显的家族史，据学者[5]研究发现是由LKB1/STK11基因突变引起的。有研究认为幼年息肉综合征(JPS)[6]与Smad4、BMPR1A和PTEN的大量基因组缺失有关。

胃息肉有一定几率的癌变率，探究胃息肉和胃癌发生发展基础及关系是目前的重点。在仉达[7]等研究中，胃癌组的Runx3蛋白表达率明显比胃息肉组低，差异有统计学意义(P<0.05)；Runx3蛋白在胃息肉癌变中表达递减，可用于胃癌早期监测。热休克蛋白(HSP70蛋白)是一组在高温环境下所产生的蛋白质，常伴有分子伴侣活性，与细胞的增生、分化、凋亡、癌变及免疫过程有关，功能是提高细胞自身稳定性和应激能力。目前研究发现[8]HSP70与胃息肉的发生相关，在胃息肉癌变中表达呈逐渐递增趋势；因此可以通过观察HSP70的变化，确认胃黏膜是否恶变。ST13作为HSP70的分子伴侣，参与HSP70在蛋白质折叠、修复等过程，同时也是抑癌基因，ST13蛋白在胃正常黏膜、胃息肉、胃癌中表达逐渐降低。因此在胃息肉癌变中，HSP70与ST13表达呈负相关(P<0.01)，Runx3蛋白与ST13呈正相关。上述基因蛋白联合监测对胃息肉及胃息肉癌变的早期诊断意义重大。

2 HP感染

幽门螺旋杆菌HP是一种通过口-口或粪-口途径传播的病原体，在我国成人中HP感染率约6成，是一种普遍的慢性感染性疾病，已被列为Ⅰ类致癌原。但近年来世界部分地区HP感染率有所下降，推测与PPI的广泛应用有关。据研究[9-10]，多种胃部疾病如慢性胃炎、上消化道溃疡、胃MALT淋巴瘤、胃恶性肿瘤中均能发现HP感染。目前，专家们对于有HP感染的患者胃息肉发病率升高已达成广泛共识。朱元民等[11]认为HP感染可以导致胃上皮细胞出现炎症反应，使白介素-1及肝细胞生长因子被释放，刺激胃黏膜增生，导致增生性息肉的产生；而部分炎性息肉和增生性息肉可以在根除HP后消失。有研究[12]通过回顾性分析表明增生性、炎性、腺瘤性息肉的发生与HP感染有关，并且合并HP感染的胃息肉多在胃窦部，多为炎性、增生性；但仍有研究者[13]认为HP感染与胃息肉的产生无统计学意义(P>0.05)。

3 PPI的应用

质子泵抑制剂(PPI)是目前消化系统常用的抑制胃酸分泌药，它通过与膜上H+/K+-ATP酶共价结合，使泵分子失活，能高效而快速的抑制胃酸，保护受损胃黏膜被酸刺激。有研究[14]认为长期使用PPI会产生很多副作用，例如骨折、贫血、营养缺乏及肾损伤等。据研究显示[1]78%的胃息肉患者使用PPI超过5年，其胃底腺息肉的发生率较其他病理类型胃息肉显著增加(P<0.05)。高鹤等[15]发现既往使用过抑酸药的患者胃息肉发病率高，尤其是胃底腺息肉和增生性息肉与未使用PPI患者比较检出率明显提高，差异具有统计学意义(P<0.05)，这与之前的研究结果具有一致性。推断其发病机制可能是，长期使用PPI的患者，其胃壁细胞膜上的H+/K+-ATP泵失活，胃酸及胃蛋白酶分泌减少，导致胃内PH升高，呈低酸状态可引起高胃泌素血症；也可能是其他组织学改变，如壁细胞突入腺腔、胃底腺囊性扩张和凹陷上皮增生等，最终导致胃息肉、胃类癌和胃癌发生的风险增高[16-17]。

4 高代谢综合征

现代人们生活水平日益提高，偏食肥甘厚腻已成为更多人群饮食的特征，导致大多数中年患者均伴有高脂血症、高尿酸血症、高血压及糖尿病等高代谢疾病，而这些疾病也往往会影响胃肠道的消化，与胃息肉的关系也在探索中。有研究者[18-19]通过一系列的研究可得知，血脂异常可伴随胃息肉多发。通常存在以下情况，血脂三项中总胆固醇(TG)、甘油三酯(TC) 增高则胃息肉多发，高密度脂蛋白(HDL-C)下降则胃息肉亦多发，而胃息肉的病理类型与血脂水平无关，在临床中值得借鉴和参考。郑艳侠等人[20]通过临床试验对照，提示伴有脂肪肝、高脂血症等疾病的患者在胃息肉发生率上要高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。而徐孝龙[18]认为其他高代谢综合征，如二型糖尿病(T2DM)、高血压、高体质指数(BMI≥25kg/m2)在胃息肉组与对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

5 胆汁反流

胆汁反流是因腹压增高或幽门功能紊乱导致幽门口闭合障碍，使十二指肠内容物从松弛的幽门口反流入胃或食管。Vere CC等[21]使用电子胃镜进镜时可观察到黄染的粘液池，大部分存在于胃底和胃体部，而其他部位的胃黏膜可附着残留的黄色液体，同时伴有胃窦黏膜充血或红斑等表现。21世纪初朱元民等[22]研究发现十二指肠反流物中胆汁酸和胰酶会影响胃腔内的正常生理环境，胆汁酸会刺激胃黏膜防御屏障失活，H+在胃黏膜上皮大量堆积，上皮细胞膜中的卵磷脂在磷脂酶A2作用下转变为溶血卵磷脂，然后与胰蛋白酶等结合进一步破坏胃黏膜上皮细胞。有研究[11]认为胆汁反流与胃息肉的形成密切相关，尤其是增生性及腺瘤性息肉，可能会发展成腺瘤，究其原因是因为内容物反流会使胃内酸碱度升高，导致胃泌素分泌增加→胃腺体增生→增生性息肉形成。高鹤等[23]通过临床观察发现，胆汁反流组贲门、胃、十二指肠的息肉检出率均高于无胆汁反流组，差异均有统计学意义(P<0.05)。由此可知，胆汁反流是胃息肉发病的因素之一。

6 胃蛋白酶原PG

由胃底主细胞分泌的胃蛋白酶原PG，易在酸性环境中被激活成胃蛋白酶。PG主要分为PGI与PGII两种亚型。由主细胞和粘液细胞分泌的PGI主要反应胃黏膜各部位的分泌水平，进一步反应胃黏膜状态。PGII由幽门腺和十二指肠近端黏膜分泌。当胃黏膜萎缩病变持续发生时，PGR(PGI型与PGII型的比值)则也会持续降低。徐华等[24]通过观察发现胃息肉组PGI及PGII的值均低于对照组，有统计学差异，可认为PG水平是影响胃息肉的发病部位及其病理类型的原因之一。苏利园[25]等通过随机对照研究发现在胃体及胃窦位置的息肉，其PGI和PGR水平较低。王凯等[26]研究得出不一样的结论，即当胃底腺息肉与增生性息肉的发病部位及黏膜状态不同时，其PG水平表达各异。

7 血清胃泌素G-17

由胃窦部G细胞分泌的G-17，具有促进盐酸、胰液、胆汁、胃蛋白酶原分泌，增加胃肠道收缩运动及营养胃肠道黏膜等功能[27]。李俊等[28]对5552例患者筛查发现，与非萎缩胃炎组比较，息肉组的G-17水平升高(P=0.022)，低级别上皮内瘤变组的G-17 水平无显著变化(P>0.05)，术后残胃组的G-17水平均降低(Z=-4.394，P<0.001)。而夏芹芹[27]等发现在不同类型的胃部疾病中，血清G-17水平差异无统计学意义(P>0.05)，但在不同程度的胃黏膜炎症中差异有统计学意义(P<0.05)。这与黄任祥[29]研究结果具有一致性，推测胃黏膜受到炎症刺激后导致黏膜受损，进一步刺激G细胞分泌，造成血清胃泌素G-17水平增高，高胃泌素血症可能促使胃黏膜上皮细胞的增殖，导致胃腺体扭曲、囊状扩张，进而形成息肉及癌变的发生[22]。

8 其他

影响胃息肉的发病因素[30]还有诸多，如性别、年龄、不健康的饮食、吸烟、饮酒、NSAIDs摄入等。有学者[1]通过调查5年该医院的胃镜报告，发现女性胃息肉的检出率为68%而男性的检出率为32%，女性占主要部分，所以对女性胃息肉患者的检查及病因需予以重视。也有学者[31]认为不同病理类型的胃息肉发病率稍有差别，胃底腺及增生性息肉女性占比大于男性，腺瘤性息肉以男性为主。同时胃息肉也会合并其他疾病，如萎缩性胃炎、胃溃疡、毕罗-Ⅰ/-Ⅱ式的吻合口炎等，均因为胃黏膜受到胆汁及胃酸的刺激，导致胃黏膜增生形成息肉。

9 小结与展望

综上所述，胃息肉的发病与多种因素密切相关，不同类型的胃息肉其遗传基因的表达形式也不同，但胃息肉的通用基因表达尚未明确；而HP感染会刺激胃黏膜增生，加速胃息肉的形成；PPI的长期应用(>6个月)在抑制胃酸的同时会改变胃内环境，对胃息肉的形成有一定的影响；胆汁反流在胃底、体部的滞留，刺激胃黏膜屏障失活，进一步促进胃息肉的发展；而胃蛋白酶原和G-17水平的升高可反应出胃黏膜病变及恶变情况；其他如高代谢综合征、饮食、抽烟、饮酒等不良生活习惯无疑是对GP的形成有一定的促进作用。因此，根除HP感染、减少PPI的长期使用、促进胆汁排泄、改善不健康饮食习惯等能降低胃息肉的发病。当前，国内外研究在胃息肉的发病因素及其与癌症发生的相关性远不及对肠息肉的研究，原因之一是缺乏样本量和循证依据，得出的临床价值存在一定的偏倚，因此再明确胃息肉的发生与早期胃癌的关系在当前乃至以后仍是值得研究讨论的问题。如何去减少胃息肉的发生，进一步研究胃息肉发病的相关因素对防治胃癌的发生仍具有重要的意义。