化学制药工艺优化方式与相关问题研究

2023-01-04王业节张夏平周益辉

化工管理 2022年6期

王业节，张夏平，周益辉

(1.浙江医药股份有限公司昌海生物分公司，浙江绍兴 312000；2.浙江昌海制药有限公司，浙江绍兴 312000；3.浙江医药股份有限公司新昌制药厂，浙江绍兴 312500)

1 化学制药工艺目前存在的问题

1.1 物料处理问题

在化学制药生产期间，当前所使用药物原材料普遍具有较高活性，唯有满足OEB5药物毒性分类等级等方面的规定要求，并在生产期间得到有效处理、保护，不遭受其他菌种污染，方可满足药物生产需要，这也表明物料处理效果对药品合格率、生产效率造成直接影响。目前来看，部分化学制药企业并未对物料处理工艺加以优化改进，在化学制药生产过程中缺乏过滤、分离、排空等必要的处理工序，或是材料在入库检验、造粒、制片、包装期间遭受外部环境和其他菌种污染，由此造成无法提取化学成分、缺乏足够生产反应条件等一系列不良影响。

1.2 化学制药设备落后

从生产设备角度来看，在化学制药工艺体系日趋完善的同时，部分老旧型号生产设备亟待更换，在应用期间暴露出功能单一、故障频发、流程繁琐、自动化水平不足、与新型工艺不匹配等多项问题，限制了药物质量、生产效率的进一步提高。例如，老旧型号的沸腾干燥机设备存在结构复杂、持续运行时间短的缺陷，由加热器、引风机、旋风分离器、沸腾床主机、布袋除尘器等部件组成，同时，需要将持续运行时间控制在20 h内，如果沸腾干燥机超限运行，有可能出现粉尘爆炸事故。

1.3 生产环境问题

在化学制药生产过程中，对生产车间环境提出严格要求，唯有同时具备良好的密封、洁净与通风条件，方可保障药品生产质量，避免药品事故出现。

然而，当前部分化学制药厂的车间环境有待改善，并未完全达到环境要求，偶尔出现药品污染、变质问题，药物质量与性能存在不确定性。例如存在生产车间洁净度不达标的问题，虽然定期开展车间清洁作业，采取高温方法灭杀车间环境内部分布的微生物与菌体，但空调系统向车间内送入空气中含有达5 μm规格及以上的粒子，致使生产车间空气级别未达到预期的清洁程度。

1.4 污染排放问题

化学制药生产过程有着物料净收率低、三废多和副产品多的特征，会产生大量含有较高有机物和无机盐含量的废水，包括发酵制药废水、洗涤水、灭菌水等，此类废水的水质成分较为复杂，BOD5与CODCr波动性大，需要经过一系列繁琐处理工序后，才能将废水向外排放，废水处理成本高昂，导致化学制药厂承担沉重负担。这一问题的根源在于，多数化学制药厂仅采取少数几种废水处理方法，单项处理方法的适用范围有限，存在工艺局限性，实际处理效果并不理想。

2 化学制药工艺的优化方式

2.1 优化物料处理方法

2.1.1 被动式秤量技术

在传统化学制药工艺中，普遍采取主动式秤量技术，由生产人员在原材料取样检验合格后，根据生产要求，将原料在秤量工位上划分为若干份，有着手工秤量误差大、原料易受其他菌种污染的工艺问题[1-2]。因此，需要应用到全新的被动式秤量技术，在生产线上加装辅助起重装置、密封薄膜系统等设施设备。如此，被动秤量系统将替代人工秤量物料重量，在密封薄膜系统和隔离室内完成秤量作业，将物料精确划分为若干份，再由辅助起重装置将划分完毕的物料自隔膜隔离室内取出、经密封通道运输至下道工序工位，以此来解决物料污染问题，并将单份物料的秤量误差控制在±1.0 g以内。

2.1.2 排空技术

为保护粉质原材料等物料不受其他菌种污染，保护生产人员不会因吸入有毒物料而遭受损害，实现全封闭生产目标，可以应用排空技术，安装CFE-K型桶状容器作为排空设备，设置多层保护隔膜，将排空设备在指定对接口处进行对接。如此，在使用粉质或其他状态原材料时，生产人员将物料通过接口倒入排空设备，在物料倾倒完毕后封闭保护隔膜，再将桶状容器开口送入隔离室，打开保护隔膜，使用隔离手套装备，在密封、洁净环境内排空容器内原材料，避免产品或原料自隔离室向外流出。

2.1.3 柔和输送技术

可采取机械式、气动式和软管式输送技术，以气动式输送技术为例，在生产线上安装压片机设备，将成品药物和半成品药物送入压片机侧面的气动输送装置，在形成少量输送气流条件下，将药物快速传输至指定位置。相比于传统的真空输送技术，可以搭配应用气动输送技术与环过滤技术，产品经过软管吸入输送系统时经过挡板与过滤段，凭借逆向流动气流来开展颗粒物过滤、分离作业，完成物料定量、分类输送目标。

2.1.4 包装灭菌

在传统工艺体系中，普遍采取热辐射法以及高温灭菌法，可以有效消灭药品包装上的残留菌体，避免在药品转运、仓储与销售期间造成二次污染或药物失效，但这两种灭菌方法存在工艺局限性，如包装死角部位的灭菌效果不理想，可能会残留少量菌体。因此，需要应用到全新的隧道式灭菌方法，将包装送入隧道烘箱内，依次通过预热区、高温灭菌区以及低温冷却区，同步采取热风循环和远红外干燥方式来消除菌体，并在烘箱送风口部位加装过滤器，负责净化烘箱内送入空气、阻挡不洁净空气倒流。

2.2 改良生产设备

为满足化学制药生产需要，确保现代制药工艺的功能效用得到充分发挥，化学制药厂应重点改良生产设备。首先，对原有生产设备的使用功能、运行工况和生产效率进行全面检查，对于基本满足生产需要的设备，加大维护保养工作力度和对设备进行一定程度的升级改造，如在颗粒包装机上增加无极调速、震荡下料等功能，在多功能提取罐内配备c.i.p.清洗系统。而对于功能过少、使用年限较长、性能全面下滑的设备，则进行退役处理，使用新型设备加以取代。其次，安装一批具备较高自动化水平、功能完善与性能卓越的新型生产设备。例如，配备操作灵活、适应性强的间歇操作式釜式反应器，此类反应器具备一次投入物料和反应结束后一起放出的优势，可以保持釜内各点浓度和温度的一致性。同时，在具备连续操作要求时，则配备新型的管式反应器，此类反应器有着换热面积大、物料质点相同方向流动、可根据管长来调节物料温度与浓度的优势。最后，根据化学制药工艺的发展来选择设备种类型号，以纯水化系统为例，在生产抗生素类等类型药物时，有着极为严格的清洁要求，要求系统中全部设备部件均具备可直接承受臭氧消毒的性能，因而需要配置钢衬四氟管材质的输送管道、不锈钢罐或搪玻璃材质的反应罐，并在与纯化水直接接触的阀门部件上加装隔膜阀。

2.3 优化生产环境

2.3.1 密闭环境

化学制药厂应修建密闭式车间，使用完整围护结构对物料处理、药品生产等场所的空间环境进行阻隔处理。一般情况下，禁止生产人员开启车间内的门窗、检修口与盖板等设施，通过密封设备向车间内送入物料、送入成品或半成品药品，在环境空气隔离状态下开展作业。同时，要求生产人员按照规定正确穿戴洁净装备进入车间，对装备进行消毒杀菌处理，定期对车间环境开展除尘和灭菌作业。如此，可以阻挡高活性药品与外界接触、避免药物遭受环境交叉感染。

2.3.2 无菌环境

在化学制药生产期间，受多方面因素影响，作业车间内容易出现悬浮物、沙门氏菌、李斯特菌等病原体微生物，滋生大量细菌与微生物，使得药品生产环境洁净度下降，严重时造成药品被异物污染的后果。针对这一问题，传统工艺体系中采取紫外线灭菌、加热灭菌和试剂灭菌方法，紫外线灭菌有着存在灭菌死角、杀菌能力逐步衰减、光线穿透能力弱的局限性，加热灭菌有着部分原材料和仪器仪表不具备加热条件、运行能耗高的局限性，试剂灭菌有着易形成二次残留污染物、操作繁琐、单次灭菌时间长的局限性。因此，可采取新型的臭氧灭菌方法，凭借氧原子氧化作用，快速破坏药品生产环境中滋生微生物的膜结构，直接穿入菌体内部向蛋白、脂多糖施加作用力，起到改变细胞通透性、控制细菌凋亡的作用，从而营造洁净度更高的无菌生产环境。同时，臭氧灭菌法还可用于消灭洁净设备上滋生的细菌与微生物，在洁净设备表面使用臭氧水重洗一段时间即可，可在5 s内快速杀死黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等菌体。

2.3.3 通风环境

为改善药品生产环境通风条件，有效排放各类有毒气体和提高车间洁净度，化学制药厂应按照工艺要求，将生产车间分为一般区、洁净区，在洁净区内空调送风系统中加装过滤装置和采取压差梯度控制方式，由过滤装置滤除新风中分布的5 μm改及以上规格颗粒，保持洁净区与其他区域的气压差值，避免因空气倒流而污染洁净车间。同时，根据生产要求，必要时可在洁净车间内安装除湿机等配套设备，用于改善车间环境与废气排放效果。

2.4 优化制药废水处理技术

为降低废水处理成本，化学制药厂应积极引进全新的制药废水处理技术，根据废水组分、产生量来选择恰当的处理技术，常见的技术种类包括生物处理法、化学处理法、物化处理法和物理处理法。以抗生素废水为例，考虑到此类废水属于难降解有机废水，水体中残留少量抗生素，对微生物有着极为强烈的抑制作用，不宜采取生物处理法，可采取物理处理法和化学处理法。其中，物理处理法包括混凝、气浮、反渗透、过滤、吸附等，可以有效去除废水中的悬浮物与减少生物抑制性物质，如选用混凝法，在抗生素废水中添加亚铁盐、聚合硫酸铁等凝聚剂，使废水中失去电荷颗粒经过搅拌后形成絮状体，再通过重力沉淀方式从废水中分离、滤除悬浮颗粒。而化学处理法包括光催化氧化法以及Fe-C处理法，光催化氧化是使用TiO2作为催化剂，在流化床催化反应器内进行氧化还原反应，有效分解抗生素废水中的无机污染物与有机污染物，Fe-C处理法适用于处理pH值在3～6范围内的废水，将废水作为电解质溶液，在特定条件下，炭粒和铁屑结合为微小原电池，释放出大量还原态氢，还原态氢和溶液内部分组分进行氧化还原反应后生成新生态Fe3，并在水解反应过程中逐渐形成以Fe3为中心的胶凝体，将胶凝体滤出即可。

2.5 推广绿色化学制药工艺

为彻底解决传统化学制药工艺物料净收率低、三废多、原辅材料用量大、成分复杂的技术难题，在减少废水废料产生量与药物生产成本的同时，全面提升产品质量与生产效率，化学制药厂必须积极应用新型的绿色化学制药工艺，包括催化技术、有机电合成技术、组合化学技术、膜技术等，以推动我国化学制药行业的可持续发展，具体如下。

第一，催化技术。此项技术是以微生物细胞或是酶作为催化剂，用于加快反应速度、强化细胞与酶稳定性与提高产品质量，还可以减少副产物产生量与三废产量。例如，可使用大分子筛作为催化剂来开展药物合成作业，制备新沸石SSZ-44与SSZ-35等品种催化剂，这类催化剂的催化效果较为显著。同时，也可应用催化加氢技术来合成胡基丙酮，在中间体合成期间不会产生废渣与废水。

第二，有机电合成技术。此项技术是凭借有机分子在“电极/溶液”界面上通过传递电荷，使电能和化学能进行转化来形成新键、断裂旧键。在化学制药工艺体系中，有机电合成技术用于取代原有的有机合成技术，解决副反应过多、工艺流程复杂、使用有毒氧化剂与还原剂的技术问题，目前几乎全部的有机反应均可通过电解反应来进行。例如，应用有机电合成技术来获取L-半胱氨酸盐酸盐水合物、乙醛酸或是葡萄糖酸。

第三，组合化学技术。相比与传统逐项合成单个化合物的制药方法，组合化学技术采取同步合成大量多样性分子结构化合物的方法，有效缓解了药物筛选与合成矛盾，化合物合成速度、生产效率均得到明显提升，具体技术方法包括固相合成法与液相合成法。其中，固相合成法是凭借天然生物大分子和人工合成非天然生物大分子高度相似的性质，进行固相组合反应来获取大分子或小分子化合物的一项方法，满足清洁生产要求，已初步得到工业化应用。液相合成法是在液相内开展化学合成反应，由于反应物在反应期间保持为高分散状态，可以显著加快反应速度，此项方法有着工艺成熟、适用范围广的优势，如用于生产芳基哌嗪。

第四，膜技术。此项技术是使用具备选择性分离功能的膜对料液组分加以分离、纯化与浓缩处理的方法，有着处理效率高、操作简单、可回收有用物质等工艺优势，由膜分离、膜催化两项技术组成。其中，膜分离是根据生产需要配置MF微滤膜、UF超滤膜、NF纳滤膜等不同截留分子量的膜材，控制料液穿过膜层，选择性截留料液中的部分组分，如分离生物活性组分。而膜催化是使用催化材料制成膜反应器，控制反应物选择性穿过膜并进行反应，以此来调节反应器内各区域浓度。