保留乳头乳晕复合体的乳房切除术联合术中放疗安全性及疗效评估

彭浩杰，孙德汛，曾涛，梁汾梅，陈欣欣

(广州医科大学附属第二医院乳腺外科，广东 广州 510260)

女性乳腺癌的手术方式大致可分为乳房全切除以及保乳手术两类。由于乳腺癌经过综合治疗后整体生存期较长，且年轻女性乳腺癌的发病率越来越高，患者对外观的要求也越来越高[1]。然而，部分患者并不适合行保乳手术，对于外观要求较高的年轻患者来说，保留乳头乳晕复合体的乳房切除术(nipple-areola complex sparing mastectomy,NSM)可以作为一种手术方式的选择[2]，因为作为乳房的重要组成部分，乳头乳晕复合体(nipple-areola complex ,NAC)的形态、功能得以保留，可以很大程度减少乳房切除手术给患者带来的躯体形态损伤及巨大的心理影响[3]。

目前关于NSM的大规模临床研究较少，对于NSM的适应症及禁忌症均存在一定争议。有些专家认为只要能够达到阴性切缘就可以行NSM手术，有些专家则认为大肿瘤、距离乳头太近、多中心病灶、初始淋巴结阳性等临床病理特征会导致术后NAC复发风险增高，这些患者应慎重选择NSM手术。Zhen-YuWu等[4,5]的研究表明，NSM术后NAC复发率为4.1%，但是这些NAC复发并未影响患者的远处复发以及总生存，Katherine E Poruk等[6]的研究也认为NAC复发不会影响远期生存，所以对于NAC累及风险高患者选择NSM的壁垒在于控制局部复发，有效的局部控制的手段则可以扩大NSM的适应症[6,7]。术中放疗(Intraoperative radiotherapy,IORT)在目前的治疗中主要是作为局部推量照射的替代，TARGIT-R的研究[7]表明，术中放疗联合外照射可以有效的控制局部复发，并且缩短术后外照射的时间。Petit等[8]的研究发现术中电子治疗(electron intraoperative treatment,ELIOT)对切缘阳性NSM术后局部控制有一定的作用，我们在临床治疗过程中对一部分接受NSM的患者进行了术中NAC的放疗(INTRABEM移动式光子束IORT系统)的尝试，拟观察术中放疗是否能够改善NAC局部复发，并且观察对NAC的不良反应。本文对2016年9月至2021年4月在本院行NSM的女性乳腺癌患者临床数据进行近期疗效以及不良反应分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

INTRABEM移动式光子束IORT系统为本院2015年引进的新技术，经本院医学伦理委员会批准，并且入组对象均已签署知情同意书。连续收集2016年9月至2021年4月于本院乳腺外科接受乳腺癌 NSM手术治疗的女性乳腺癌患者的临床资料。手术适应证：术前穿刺活检或者术中活检已证实为乳腺癌(包括原位癌)；多中心病灶、癌性微钙化广泛等不适宜保乳或拒绝保乳；患者要求保留乳头乳晕；术中冰冻NAC切缘阴性。手术禁忌证：妊娠妇女；乳房Paget 病；乳头血性溢液；既往有乳腺或胸壁放疗史；预期寿命<5年；患有严重合并症以致不能耐受手术[9]。

1.2 方法

1.2.1手术方法 (1)设计保留 NAC 的乳房切口完成乳房皮下腺体切除术加腋窝前哨淋巴结活检术或者腋窝淋巴结清扫术(用于腋窝前哨淋巴结为阳性的患者)，2例为腔镜下NSM；(2)将 NAC 外翻，切取NAC底部薄层组织送术中快速冰冻病理检查，确保其未受癌细胞侵犯；术后对术中所活检的组织进行石蜡切片确认，如果发现未达到阴性切缘需要再次手术切除NAC；(3)术后评估 NAC 的颜色及底部血运的情况，出现 NAC 坏死的病例需行 NAC 切除术；(4)有乳房重建需求患者，考虑二期重建的患者，行乳房组织扩张器植入术；要求即时乳房重建的患者则行Ⅰ期乳房再造术(假体植入)[9]。

1.2.2放疗剂量 由我院放疗科医师制订，术中放疗机器品牌为德国蔡司，适源器均采用2.5 cm规格，放疗的剂量为20 Gy，17～18 min。

1.2.3观察指标 记录以下指标：(1)NAC 情况；(2)伤口情况；(3)相关不良反应[12]；引流管留置的时间，体温情况，(4)通过门诊随访方式统计无复发生存率(relapse-free survival，RFS)以及总生存率(overall survival，OS)。采用10分制评估 NAC 的敏感度及外观情况。0～3分表示“差”，4～6分表示“良”，7～10分表示“优”。NAC 敏感度的评分方法为：用灭菌纱块分别触碰患侧及对侧NAC，由患者主观评分。乳房外观的评分方法为：根据NAC的情况(包括颜色、对称性、有无放疗所致的萎缩或者坏死)进行综合评价，采取10分制评估(0～3分表示“差”，4～6分表示“良”，7～10分表示“优”)，取患者及医生主观评分的平均值。以上的指标以调查问卷的形式进行。

1.2.4其他治疗 化疗以及内分泌治疗根据患者的临床病理特征参照现行的指南制定辅助治疗方案，其中肿瘤>5 cm，腋窝淋巴结阳性的患者术后需要接受外照射，外照射的范围以及剂量参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》2021版，《CSCO乳腺癌诊疗指南》2021版。

2 结果

2.1 一般情况

有38例患者接受NSM，术中无因NAC颜色及底部血运情况不佳而需要行即刻NAC切除术的病例，2例为腔镜下保留乳头乳晕的全乳房切除手术，其中行术中放疗(Intraoperative radiotherapy ,IORT)25例，未行IORT 13例。中位年龄：46.5(37.3～53.5)岁，中位随访时间26.1(10.1～41.5)月。患者的基线特征见表1。

表1 患者的一般临床病理特征

2.2 患者选择NSM的原因

患者要求保留乳头乳晕的比例较大(36.8%)，医生的推荐也占了比较大的比例(13.2%)(表2)。

表2 患者选择NSM的原因

2.3 术后恢复情况

38例患者均未出现伤口感染，IORT组对比非IORT组在伤口愈合拆线时间[(13.80±1.80)dvs(13.50±1.76)d]、引流管留置时间[(6.92±1.89)dvs(6.77±2.20)d]以及术后发热情况(20.0%vs23.1%)等方面的差异均不具有统计学意义(均P>0.05)，见表3。所有患者术后的辅助治疗均能按期进行。出院前评估25例行IORT的患者，均未发现急性放射性肺损伤(CT评估)、急性放射性血液系统损伤，或者急性心力衰竭的病例。

表3 患者术后恢复情况

2.4 术后NAC情况

38例患者中,3例(7.9%)患者的患侧NAC在术后出现坏死脱落，其中2例在IORT组(8.0%)，1例在非IORT组(7.7%)，两组间没有明显统计学差异(P>0.05)。IORT组中有2例(8.0%)在恢复期存在NAC轻度褪色，无IORT组中有3例(23.1%)，两组间没有明显统计学差异(P>0.05)。术后1周记录患侧NAC的敏感度，发现所有患者的患侧NAC均出现感觉不同程度减退。IORT组中评分为“差”的有5例(20.0%)，“良”的有20例(80.0%),无IORT组评分为“差”的有5例(38.5%),“良”的有8例(61.5%)，两组之间的差异不具有统计学意义(P>0.05)。随着时间推移，患侧NAC的敏感度可出现一定程度的恢复，截止至2021年10月，IORT组中3例(12.0%)评分为“差”，22例(88.0%)评分为“良”或“优”，无IORT组中2例(15.4%)评分为“差”，11例(84.6%)评分为“良”或“优”，两组之间的差异不具有统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 术后NAC的外观和感觉

2.5 生存随访结果

截止至2021年10月，失访率为0，IORT组患者中未出现局部复发或远处转移，故RFS和OS均为100%，无IORT组患者中有1例(7.7%)局部复发伴远处转移，RFS为92.3%。

2.6 术后乳房外观整体满意度

评分显示：IORT组中2例(8.0%)为“差”(NAC坏死脱落)，6例(24.0%)为“良”，17例(68.0%)为“优”，无IORT组中1例(7.7%)为“差”(NAC坏死脱落)，3例(23.1%)为“良”，9例(69.2%)为“优”，两组之间的差异不具有统计学意义(P>0.05)，见表5。随访期间未出现因植入物挛缩或者感染需要再次手术取出乳房假体或者组织扩张器的病例。

表5 NSM术后患者满意度

2.7 统计学方法

使用SPSS 25.0进行临床资料的统计分析。所有计量资料变量的比较如满足正态分布，则采用t检验进行分析比较，如不满足正态分布，则采用Mann-Whitney U秩和检验进行分析比较。本部分研究所有计量资料采用Kolmogorov-Smirnov(K)a正态检验。本部分研究纳入的所有计数资料变量均采用频数和百分比的形式进行描述。所有计数资料(如NAC坏死、褪色情况等)的比较采用Fisher精确检验法进行分析比较，以P<0.05为差异具有统计学意义。

3 讨论

到目前为止外科手术是唯一可能使乳腺癌患者获得临床治愈的治疗手段。随着乳腺癌综合治疗水平的不断提高以及人们对手术方式不断拓展，切除病灶以求达到根治已不再是人们的唯一追求了，乳房功能和外观最大限度的保留成为日益关注的焦点[13]。传统的改良根治术中NAC的缺失往往引起患者一定心理问题[3]，尤其是生存期较长的年轻患者。即使是对于重建的NAC，仍有超过1/3乳房重建患者对再造的NAC表示不满意[14]。来自SEER数据库的数据表明，接受NSM手术的患者5年以及10年肿瘤相关的生存以及总生存分别为96.9%和 94.1%，这也证实了这个手术的安全性[15]。NSM手术的优势主要有以下几点：可以进行即时假体乳房重建，对于考虑二期重建的患者来说保留了足够的皮肤进行后期手术；与根治术相比更利于患者术后乳房美容学效果，大大缓解患者术后心理压力，提高生命质量；我国女性乳房体积相对较小，这部分乳房偏小的患者即使术后不行乳房再造也能达到较好的美容效果[16-17]。但是作为腺体组织的一部分，NAC的保留可能增加局部复发风险，尤其伴有可能累及NAC的高危因素时，Benediktsson和Petit等的研究表明不论是术后放疗[18]还是术中放疗[8]联合NSM都能降低局部复发率；在Petit等研究中，有79例患者术后病理提示切缘阳性和80例接近阳性，这160例患者接受二次手术和术中放疗可以有效控制NAC局部复发。与本研究不同的是，Petit等的研究采用的外照射仪对NAC表面进行一次性的照射，而本研究是采用INTRABEAM系统在NAC下方进行照射，使得NAC底部接受更大剂量的照射。国内也有学者做了术中放疗对NSM联合乳房重建术的局部控制疗效评估，中位随访时间为26个月未发现局部复发[19]。所以，对于某些伴有相应高危因素而没有术后放疗指征的患者来说，NSM联合术中放疗不失为一个局部控制的选择[20]。

随访中，行IORT的患者均未发现NAC局部复发或远处转移，而非IORT的患者中有1例(7.7%)出现局部复发及转移，我们发现该患者病理分子分型为三阴型乳腺癌，该分型缺乏治疗靶点，容易出现侵袭转移[21]，但本研究入组病例数较少，随访时间较短，因此IORT是否降低了局部复发的风险有待我们进一步的随访和观察。

很多专家认为，肿物大于5 cm，淋巴结阳性个数大于4个，均为NAC受癌侵犯的高危因素，不宜行NSM[20]，本研究中术前影像学提示肿物最大径超过5 cm的患者有4例(IORT 3例)，这部分患者的中位随访时间23.9月，无局部复发或远处转移病例。这说明在保证阴性切缘且术后给与相应的辅助治疗情况下，肿瘤大于5 cm，淋巴结阳性不是NSM的绝对禁忌症，从而也反应了对于肿瘤>5 cm的患者，NSM术后外照射联合IORT有可能降低高危患者近期复发风险有一定效率，但是由于接受IORT和非IORT组均有转移淋巴结转移>4个的患者且随访时间较短，在我们的研究中现阶段，并不能评估IORT对淋巴结转移个数较多的患者的局部控制作用。

当然，作为肿瘤的治疗的手段，其不良反应也是我们所关注的一个重要方面，本研究中，未发现NAC急性缺血坏死、伤口感染，或者有症状的急性放射损伤病例，所有患者术后的辅助治疗均能按期进行，虽然NAC坏死在IORT组稍高(8.0%vs7.7%)，但没有统计学差异(P>0.05)。同时不排除其他因素导致NAC坏死，例如IORT组中有一位患者肿瘤约4.3 cm，术中NAC皮瓣较薄可能影响了局部血供导致NAC坏死[22]。因此，不能直接下IORT导致NAC坏死的风险增加的结论，我们需要通过观察更多的病例来验证。就乳头颜色改变以及感觉减退来说，非IORT组的患者比IORT组例数多(3例vs2例)，但两组间仍然是没有达到统计学差异，说明IORT并没有增加乳头感觉异常或者颜色减褪的风险。

从本研究中对患者的随访来看NSM术后满意度较高主要得益于NAC的保留。除此之外，由于NSM切口较小，皮肤保留较多，术后瘢痕更小、出现局部粘连挛缩的并发症少、对上肢的活动影响较小，也让患者较为满意。本研究中的2例腔镜NSM患者，术后疼痛较轻、乳房没有切口，其美容效果以及满意度无疑更佳[23]，无论是拔除引流管时间、住院时长，还是伤口及NAC恢复情况均明显比传统NSM更优。腔镜NSM作为新兴术式，未来将很大可能成为主流术式。

总而言之，NSM联合IORT不会导致NAC局部畸形，不会增加NAC感觉异常或者褪色的风险且未引起放射性损伤。由于缺少大型临床研究数据，本研究仅仅做为一个探索性的分析观察IORT在NSM术后局部控制的作用；在本研究中，IORT仅仅是作为降低NAC局部复发风险的手段，并不能替代外照射，对于符合术后放疗指征的患者仍然需要加做外照射。本研究的入组的患者中位随访时间为26.1月，暂未达到乳腺癌复发高峰时间，因此DFS事件较少，尚需要进一步的跟进和随访，本研究后续随着入组病例数及随访时间的增加，课题组将会继续统计、分析中位随访时间为40个月已及60个月时进行DFS事件以及死亡事件分析，以评估NSM联合术中放疗在远期生存方面是否有优势[24,25]。