度普利尤单抗辅助治疗中重度特应性皮炎的疗效及对外周血Th1/Th2细胞的调控作用

唐帮丽，郑旭海，黄忠奎，易清玲，丁 钰，何沅莉，李 燕

（电子科技大学医学院附属绵阳医院·绵阳市中心医院皮肤科 四川 绵阳 621000）

AD也被称之为异位性皮炎，临床主要表现为皮肤泛斑、丘疹及瘙痒等。中重度AD治疗难度较大，一直是临床重点研究内容[1]。有文献分析[2]，中重度AD因为病情反复、极容易发作使得常规药物无法达到理想效果。AD的发生机制目前尚未完全明确，与遗传、免疫功能、炎症刺激及皮肤屏障功能等有关[3]。AD炎症中2型辅助性T细胞（Th2）类型的细胞因子，包括白介素-4（IL-4），IL-4受体能介导AD炎症反应。度普利尤单抗是一种能结合IL-4受体亚单位人源化单克隆抗体，是第一个靶向IL-4受体生物制剂，能抑制信号传导，减少过敏感应。本文选择笔者科室2019年1月-2020年6月诊治的AD患者作为研究对象，使用度普利尤单抗治疗，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料：经医院伦理学会批准，选择医院2019年1月-2020年6月诊治的134例AD患者，采用计算机随机数分组法分成对照组和治疗组，每组67例。对照组男32例，女35例，年龄18～49岁，平均（26.87±2.47）岁，病程1～6年，平均（2.47±0.39）年。湿疹面积和严重程度（EASI）评分16～37分，平均（26.87±3.02）分；治疗组男30例，女37例，年龄20～50岁，平均（26.81±2.46）岁，病程1～6年，平均（2.41±0.34）年。湿疹面积和严重程度评分16～36分，平均（26.81±3.04）分。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准：①符合Williams的诊断标准；②成年患者；③病程在1年及1年以上的患者；④对治疗药物不过敏者。

1.3 排除标准：①对治疗药物过敏者；②妊娠、哺乳期女性；③抑郁症及其他精神疾病患者；④酒精药物依赖的症状；⑤血液性疾病患者。

1.4 方法：对照组患者接受基础治疗，丁酸氢化可的松软膏（天津金耀药业有限公司，国药准字H10940095），每天涂抹1次，连续使用4周；治疗组患者在对照组治疗基础上使用度普利尤单抗（Sanofi Winthrop Industrie，注册证号S20200017）辅助治疗。第1天皮下注射600 mg，之后每2周300 mg皮下注射，共治疗4周。

1.5 评价指标

1.5.1 外周血Th1/Th2比值，血清总IgE及血嗜酸性粒细胞(EOS)计数：治疗前、治疗4周，分别抽取两组患者外周肘静脉血5 ml，离心处理后留下血清，3 000 r/min离心处理10 min，留下血清，使用酶联免疫吸附法检测外周血Th1/Th2比值。使用酶联免疫吸附法检测血清总IgE水平，使用全自动生化分析仪检测EOS计数。

1.5.2 皮损改善情况、湿疹面积及严重程度指数（Eczema area and severity index,EASI）[4]：治疗前及治疗4周，参考患者生命体征及临床症状进行评定，对瘙痒、潮红及脱屑及红斑进行评分。重度记为3分，中度记为2分，轻度记为1分，无记为0分。总分越高，表示皮损改善情况越差。治疗前、治疗4周采用EASI对两组患者湿疹面积和严重程度进行评分，其中临床表现面积大小评分：①将全身分为4个部位，即：头/颈、上肢、躯干、下肢，上肢包括腋外侧和手，躯干包括腋中部和腹股沟部，下肢包括臀和足部；皮损面积占各部位面积的比例分值为0～6分，即：0分为无皮疹，1分为＜10%，2分为10%～19%，3分为20%～49%，4分为50%～69%，5分为70%～89%，6分为90%～100%。EASI=头/颈症状体征评分合计×面积积分×0.1＋上肢症状体征评分合计×面积积分×0.2＋躯干症状体征评分合计×面积积分×0.3＋下肢症状体征评分合计×面积积分×0.4。计算总得分，得分越高，表示严重程度越高。

1.5.3 临床疗效[5]：治疗4周后进行疗效判定。痊愈为治疗后较治疗前至少减少90%；显效为治疗后较治疗前至少减少60%～89%；进步为治疗后较治疗前至少减少20%～59%；无效为未达到以上标准。临床总有效率=（痊愈+显效+进步）例数/总例数×100%。

1.5.4 疼痛及瘙痒情况：治疗前及治疗4周后采用数字模拟评分法（VAS）评定两组患者疼痛情况，满分10分，评分越高，表示痛感越强；使用简易瘙痒评分表，0～10分，评分越高，表示瘙痒越强。

1.5.5 不良反应：统计两组患者不良反应发生情况。包括荨麻疹、呕吐恶心、头晕、食欲下降。

1.6 统计学分析：计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料继续进行方差齐性检验，使用两独立样本t检验，采用±s表示；计数资料使用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组外周血Th1/Th2比值，血清总IgE及EOS计数比较：在治疗前两组患者外周血Th1/Th2比值，血清总IgE及EOS计数比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，治疗组患者外周血Th1Th2比值高于对照组（P＜0.05）。治疗后，治疗组血清总IgE及EOS计数均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者外周血Th1/Th2比值、血清总IgE及EOS计数比较 （例，±s）

表1 两组患者外周血Th1/Th2比值、血清总IgE及EOS计数比较 （例，±s）

组别 例数 Th1/Th2比值/% IgE/（U/ml） EOS/（×106/L） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 67 8.24±1.28 9.77±1.02 1 114.58±41.28 1 026.17±21.21 381.26±12.21 311.47±11.09治疗组 67 8.29±1.29 11.84±1.09 1 114.33±41.29 841.29±21.28 381.67±12.26 362.18±11.05 t值 0.225 11.350 0.071 50.368 0.136 26.513 P值 0.821 ＜0.001 0.943 ＜0.001 0.891 ＜0.001

2.2 两组皮损改善情况及EASI评分比较：治疗前，两组患者皮损改善评分、EASI评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患者皮损改善评分、EASI评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组皮损改善情况及湿疹面积和严重程度评分比较（±s，分）

表2 两组皮损改善情况及湿疹面积和严重程度评分比较（±s，分）

组别 例数 皮损改善评分 EASI 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 67 5.18±1.03 4.24±0.39 10.18±1.29 4.24±0.29治疗组 67 5.13±1.01 2.77±0.33 10.13±1.24 2.51±0.21 t值 0.283 23.552 0.325 21.167 P值 0.777 ＜0.001 0.715 ＜0.001

2.3 两组临床疗效比较：治疗4周后两组临床疗效比较，治疗组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。典型病例见图1。

表3 两组临床疗效比较 （例，%）

图1 AD治疗前后皮损改善情况比较

2.4 两组疼痛及瘙痒评分比较：治疗前，两组患者疼痛及瘙痒评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患者疼痛及瘙痒评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者疼痛及瘙痒评分比较 （±s，分）

表4 两组患者疼痛及瘙痒评分比较 （±s，分）

组别 例数 疼痛 瘙痒 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 67 4.69±1.15 2.69±0.56 6.98±0.58 3.47±0.29治疗组 67 4.63±1.18 1.02±0.51 6.92±0.56 2.03±0.28 t值 0.284 20.287 0.036 19.003 P值 0.774 ＜0.001 0.962 ＜0.001

2.5 两组不良反应发生情况比较：两组不良反应发生情况比较，治疗组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较 （例，%）

3 讨论

AD是一种常见的慢性、复发性及炎症性疾病，临床表现为瘙痒及外形性皮疹，严重影响患者的日常生活和学习。根据既往研究结果显示[6]，AD患者会合并慢性鼻炎及哮喘等。在过去的30年中，儿童发病率高达15%～30%，而成年人的患病率为2%～10%。皮肤屏障功能障碍及IgE介导的免疫紊乱是导致AD的主要病机。局部使用抗生素是传统治疗方案，主要用于中度及重度患者，但容易复发，且潜在药物毒性使其不能成为治疗本病的长期选择[7]。目前，针对中重度AD治疗尚缺少有效治疗方法。

度普利尤单抗是一种全人源化的IgG4亚类单克隆抗体药物，2020年经我国国家药监局批准用于治疗中重度AD。李俊龙等[8]研究发现，度普利尤单抗是一种IL-4Rα拮抗剂，能通过与细胞表面的白介素-4（IL-4）及白介素-13（IL-13）共同受体结合，抑制炎性因子表达及信号传导，从而阻断AD的发生及发展。潘春梅等[9]使用600 mg初始剂量的度普利尤单抗治疗中、重度AD患者，经皮下注射，可分两次进行，后隔周注射300 mg，不排斥局部糖皮质激素药物联合使用。16周后可以达到稳定浓度，经检验生物利用度为60.7%，但代谢途径尚不清楚。综合现有文献发现[10]，度普利尤单抗最先用于治疗持续性哮喘及嗜酸性粒细胞升高的患者，结果证实本药能改善患者肺功能，延缓病情恶化，并降低了外周血Th1/Th2比值。特应性皮炎与哮喘在基因及发病机制上有部分连续，治疗目的和途径基本相似[11-15]。由此，临床使用度普利尤单抗治疗特应性皮炎。

外周血Th1、Th2失衡能引起细胞因子分泌异常，在异位性皮炎的发生和发展中起到重要作用。Th1细胞主要分泌炎性因子，可以介导细胞免疫，抑制Th2因子释放，并介导液体免疫，诱导B细胞产生炎症因子，参与皮损及瘙痒的发生和发展[16-17]。中重度AD患者皮损明显，临床皮损情况较严重，且AD患者血清总IgE显著升高，并与病情关系密切[18]。当机体出现炎症时EOS计数增加[19]。同时，瘙痒症状存在会使得患者抓伤皮肤，出现疼痛。故而积极缓解瘙痒、疼痛有利于促使患者康复，改善症状。

本文研究结果显示，度普利尤单抗治疗的患者外周血Th1/Th2比值明显高于对照组。外周血Th1/Th2比值升高意味着患者机体炎性细胞分泌减少，促使机体免疫功能好转。度普利尤单抗能抑制JAK-STAT6通路调节参与过敏性炎症反应的基因表达，从而降低炎性因子表达，促使外周血Th1/Th2比值升高，调节了免疫功能，降低了血清总IgE及EOS计数。同时，治疗组患者皮损改善情况、湿疹面积和严重程度及临床疗效较对照组明显提升。度普利尤单抗能抑制JAK-STAT6通路下调角质形成细胞的屏障蛋白，使变应原及病原体穿透表皮能力下降，而高免疫环境又称促进B细胞减少，从而使得组胺细胞分泌下降，保护了皮肤屏障功能，减少了湿疹面积，改善了疾病严重程度，提升了临床疗效。治疗组患者疼痛、瘙痒及不良反应明显减少，这与顾超颖等[20]研究结果一致。度普利尤单抗抑制IL-4和IL-13信号转导，导致JAK-STAT6通路下游受体信号的下调，从而阻断了AD的发生发展，继而缓解了患者的瘙痒症状及疼痛。同时，度普利尤单抗安全性较好，几乎不影响患者的神经系统、消化系统及免疫系统，故而少见荨麻疹、呕吐恶心、头晕及食欲下降症状。目前，关于度普利尤单抗的不良反应报道较少，除本文所见不良反应外还有结膜炎、鼻咽炎及上呼吸道感染等，停药或对症处理后能获得较好的效果。

综上所述，度普利尤单抗辅助治疗对中重度特应性皮炎（AD）能明显提升患者美皮损改善情况及外周血Th1/Th2比值，改善临床疗效，减少不良反应及瘙痒的发生率，建议临床使用。