利伐沙班致高龄肝肾损害患者尿路出血的药学监护

赵磊 吴晓丽

1. 盱眙县第二人民医院，江苏 淮安 211700；2. 淮安市第一人民医院，江苏 淮安 223300

传统口服抗凝剂维生素K 拮抗剂（VKA）—华法林的治疗窗窄，需要频繁监测国际标准化比值（INR）。新型口服抗凝药（NOACs）一般不需要监测，食物、药物相互作用少，近年来已在临床广泛应用。利伐沙班为NOACs 的代表药物，是一种小分子直接Xa 因子抑制剂，一般用于预防或治疗静脉和动脉血栓形成，主要不良反应为出血。利伐沙班通过肝肾代谢，对肝肾功能不全者会加重出血风险，而高龄是血栓栓塞与出血的重要风险因素，因此，高龄伴肝肾损害患者应用利伐沙班时应同时考虑这些风险因素，本文通过1 例利伐沙班致高龄肝肾损害患者尿路出血患者的报道，为利伐沙班的临床应用提供参考。

1 病例资料

患者，女，88 岁，体重54kg。因“胸闷气喘2 年余、加重4 天”于2020 年12 月27 日入住我院心内科。患者2 年前无明显诱因出现胸闷气喘，活动后加重，多次入院诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病、心功能不全，一直使用药物保守治疗。2020 年8 月症状再发，冠状动脉造影检查示冠脉重度狭窄，超声示双下肢小腿肌间静脉血栓，后因血液及造影剂外渗，转入血管外科行锁骨下动脉造影+锁骨下动脉支架置入术，出院后规律服用利伐沙班10mg po qd、氯吡格雷75mg po qd等药物治疗。近1 月自行停药，并于4 天前再发胸闷气喘，当地医院给予利尿、平喘等治疗，稍好转，但仍间断发作。既往高血压病史30 余年，糖尿病病史30 余年，未系统监测血压、血糖及药物治疗；2017 年因“腹主动脉瘤”行“腹主动脉支架植入术”；无烟酒嗜好；无食物、药物过敏史。入院查体：T36.4℃，P68 次/分，R20 次/分，BP126/82mmHg。颈静脉充盈，颈动脉无异常搏动，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及少量湿性啰音。心脏左扩大，心率68 次/分，律齐。双下肢中度可凹陷性水肿。入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病、心功能不全（心功能Ⅲ级）、原发性高血压、糖尿病、腹主动脉+锁骨下动脉支架植入术后状态。

2 主要治疗经过

入院后心电图示：窦性心律、ST-T 段改变；生化：尿素21.94mmol/L，肌酐141.2μmol/L，尿酸516.4μmol/L，总胆红素11.8μmol/L，谷丙转氨酶174.7U/L，谷草转氨酶128.0U/L，白蛋白38.9g/L；血凝：PT 19.8sec，INR 1.77。给予瑞舒伐他汀调脂，硫酸氢氯吡格雷抗血小板，托拉塞米利尿，螺内酯与美托洛尔改善心脏及预后，雷贝拉唑护胃，甘草酸二铵保肝等治疗。

入院第2 日（12 月28 日）超声检查报告：双下肢动脉硬化斑块、左侧胫前动脉闭塞、双侧腘动脉及右侧胫前动脉狭窄、双下肢小腿肌间静脉血栓。医嘱予复用利伐沙班片10mg po qd 抗凝治疗。

患者胸闷气喘消失，病情逐渐改善，入院第6 日（1月2 日）复查生化：肝功能改善，指标恢复正常；肾功能：尿素11.89mmol/L，肌酐141.0μmol/L，尿酸529.0μmol/L。

入院第10 天（1 月5 日）患者出现肉眼可见血尿，无尿痛、尿急等泌尿系感染症状，考虑为药物不良反应，临床药师建议停用利伐沙班，医生接受药师意见。

治疗第12 天（1 月7 日）患者无胸闷气喘等症状，肉眼血尿消失，查尿常规示：尿颜色黄，尿透明度浑浊，红细胞计数1.5/μL，隐血1+。

治疗第16 天（1 月11 日）患者症状好转，出院。

3 药物治疗方案分析及药学监护

3.1 利伐沙班剂量选择合理性分析利伐沙班1/3有活性的原型药物通过肾脏排泄，2/3 经肝脏被代谢为无活性产物，分别通过粪便和尿液排泄。Kvasnicka T等［1］的研究表明：轻度肝功能损害的个体（Child-Pugh评分A）药时曲线下面积（AUC）大约增加1.2 倍；中度肝功能障碍（Child-Pugh 评分B）的个体的AUC 和最大血药浓度（Cmax）分别增加了2.3 倍和1.3 倍，半衰期的消除时间延长了约2 小时；在轻度（CrCl 50～80mL/min）、中度（CrCl 30～49mL/min）和重度（CrCl 15～29mL/min）肾功能损害的受试者中，利伐沙班AUC 分别为健康个体的1.4 倍、1.5 倍和1.6 倍。利伐沙班说明书建议：凝血障碍相关的肝疾病和临床显著出血风险的患者，包括Child-Pugh 评分为B 和C 的肝硬化患者，禁用利伐沙班；肾功能损害的患者应根据肌酐清除率调整利伐沙班的剂量，深静脉血栓患者CrCl<30mL/min 时应避免使用利伐沙班。《利伐沙班临床应用中国专家建议—深静脉血栓形成治疗分册》建议对CrCl 为15～29mL/min 的患者，剂量推荐同中度肾损害（15mg po qd），而在CrCl<15mL/min 时才不推荐使用利伐沙班。

该患者入院无肝性脑病、腹水，总胆红素11.8μmol/L，白蛋白38.9g/L，PT19.8sec，Child-Pugh 评分6 分（A 级），该肝功能状态下利伐沙班剂量无需调整；患者入院时血肌酐为141.2μmol/L，计算得CrCl 为20.79mL/min，属于重度肾损害，说明书和指南推荐不一致，说明书建议避免服用，指南推荐可以慎用15mg po qd 的剂量；临床药师认为，患者病情需要，医生可以完善相关备案手续进行超说明书用药。该病例中，临床医生给予了患者利伐沙班片10mg po qd，低于指南推荐的肾功能对应剂量，有研究认为这样的做法会降低利伐沙班的疗效［2］，也有研究认为利伐沙班剂量不足不会增加缺血事件（13.3%比12.9%）反而降低了出血事件发生率（0.3%比1.9%）［3］。总之，利伐沙班片10mg po qd 的剂量可能是合理的，但若无出血事件的发生，建议使用指南推荐剂量。

3.2 尿路出血不良反应关联性分析患者出现血尿后，因无泌尿系统相关病史，所患基础疾病也不会引发血尿，考虑尿路出血为药物引起；在患者使用的药物中利伐沙班与氯吡格雷的常见不良反应都为出血；两者服用时间相同，与尿路出血有合理的时间关系；综上，两药都有导致血尿的可能，那究竟哪种药物引起的可能性更大或是说两药共同作用的结果呢？氯吡格雷与利伐沙班联用对凝血Xa 因子活性抑制和PT 延长无影响，氯吡格雷介导的抑制二磷酸腺苷引起的血小板聚集不受利伐沙班的影响；Hiatt WR 等［6］的研究显示，在接受氯吡格雷和利伐沙班治疗的患者中，发生出血的比例为1.94%，而只使用利伐沙班的患者中，出血发生率为1.87%，两组出血几率无明显差异，但联用持续大于30 天或更长时间的出血相关风险增加。该患者出血事件发生在氯吡格雷联用第9 天，联用引起的可能性小一些。氯吡格雷为抗血小板药，而利伐沙班为凝血Xa 因子的抑制剂，理论上利伐沙班对凝血功能的影响更大；锁骨下动脉支架术后，为防止管腔狭窄，抗血小板用药一般建议使用大于6 个月（该患者是术后4 个月），且该患者有冠状动脉粥样硬化性心脏病，抗血小板治疗必不可少；患者此次住院以改善心内科症状及预后主要治疗目标，因此建议停用利伐沙班。停药后，患者血尿症状消失和尿常规结果均表明了出血事件的好转，说明血尿很有可能是由利伐沙班引起的。

3.3 利伐沙班所致出血是否与其他药物相互作用相关与VKA 相比，利伐沙班的药物相互作用较少。但仍有研究发现与利伐沙班相关的出血不良事件报告的高发生率可能是由于伴随药物的大量使用，特别是潜在的不适当的伴随药物［4］。利伐沙班主要通过CYP3A4、CYP2J2 和非依赖CYP 机制进行代谢，CYP3A4 参与了约18%的利伐沙班消除，CYP2J2 参与了约14%的利伐沙班消除，非CYP 相关水解占利伐沙班总清除量的14%，同时利伐沙班是转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物［5］。利伐沙班与干扰其代谢和转运的药物合用可能会影响利伐沙班的暴露，增加出血事件的风险，有研究表明利伐沙班和强CYP3A4抑制剂、P-gp/BCRP 抑制剂联合使用时，可使利伐沙班AUC 和Cmax 分别提高1.8 倍和1.5 倍［1］，所以利伐沙班不应与强CYP3A4 抑制剂和P-gp 抑制剂的同时使用。该患者住院医嘱中未使用强CYP3A4 和P-gp 抑制剂，也未使用可能与NOACs 相互作用的药物，因此不太可能由药物相互作用引起患者尿路出血。

3.4 患者后续抗凝治疗建议一般来说，当患者发生出血事件后，应重新进行抗凝的适应证及风险-获益评估，以确定是否需要继续抗凝治疗：如有血栓形成风险高的情况，一旦止血成功，患者临床稳定后，应尽早重新开始抗凝治疗，通常可以在1～3 天内开始；而对于大多数没有高血栓风险的患者，虽然暂时中断抗凝可能是合适的，因为再出血可能进一步延长抗凝中断的时间而增加血栓风险，但重启抗凝与较低的血栓栓塞风险和死亡率相关［7］。该患者有血栓栓塞的抗凝中断史、出血位置为非关键部位（尿路）、出血时无外伤考虑为自发性出血，依据《2017ACC 口服抗凝药患者出血管理的决策路径的专家共识》评估认为该患者血栓风险高、再出血风险系数较小，应尽早重启抗凝治疗。该患者出血停止后未再重启抗凝治疗，建议在后续治疗中结合患者实际状况，尽快重启抗凝治疗，药物建议考虑阿哌沙班2.5mg po bid。阿哌沙班的抗Xa 因子活性在一定剂量范围内与药物血浆浓度呈线性关系，稳定状态下，抗Xa 因子的活性在每日两次的给药情况下波动很小，从而使整个给药期间抗凝活性保持不变，Cmax 和AUC也更加稳定［8-9］，大出血与栓塞风险较低［10］。

4 小结

利伐沙班作为NOACs，虽然在使用时较VKA 有诸多优点，但因其代谢与转运途径影响，应注意老年、肝肾功能受损和联合用药患者的安全性，需对患者开展评估，进行剂量调整，应避免与可能发生相互作用的药物联用，减少出血或梗死的发生。临床药师要密切关注该类患者的抗凝治疗方案，根据患者个体情况给予适宜的药物及剂量，以达到最好的疗效，保证患者用药安全。