新政策环境下创新药物临床试验风险管控策略研究

安晓玲 黄文强 苏雨楠 罗臻

兰州大学药学院，甘肃 兰州 730000

自2015 年以来，我国先后发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44 号）［1］、《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42 号）［2］和《中华人民共和国药品管理法》（2019 年修订）［3］等一系列政策法律文件，创新药物研发的法律政策体系逐步健全，以“临床价值”为导向的创新药物研发环境逐渐形成，同时对临床试验、药品上市的要求和标准也更高、更严，迎来了重要的发展机遇和挑战。临床试验是创新药物研发的重要环节，具有成本高、时间长、风险高等特点。运用风险管理理论，识别创新药物临床试验过程中的风险管理因素，提出针对性的风险管控策略，有利于降低创新药物临床试验风险，提高成功率。

1 创新药物临床试验风险因素识别评估

风险管理是一门新兴的管理学科，不仅是管理方法，更是解决实际风险事件的重要手段。ISO31000 风险管理标准中提出，风险管理是指一个组织针对风险所采取的指挥和控制的协调活动［4］。风险管理活动主要是通过加强沟通与咨询、风险识别、风险评估、风险应对和监测与评审等环节［5］，尽可能降低风险发生的概率及影响程度，保证风险管理顺利进行。运用风险管理可以帮助合理分配组织资源、控制进度和监测质量，达到缩短研发时间、提高试验成功率的目标。

创新药物临床试验是整个药物研发环节的中间阶段，其能否顺利开展，直接关系着创新药物能否顺利上市。通常创新药物临床试验可分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期临床试验。通过依次进行多期临床试验，研究探索人体对于创新药物的耐受程度以及药物的治疗作用、安全性等，全方位评价创新药物临床价值，为创新药物研发上市提供依据［6］。同时，临床试验涉及申办方、研究者、临床试验机构、合同研究组织等多方面，包括试验方案设计、试验用药物管理、生物样本管理、伦理审查管理、数据采集与管理、原始资料及病例报告表记录、不良事件和严重不良事件处理等多环节，风险种类较多、涉及较广。通过运用风险识别、评估工具，对已经存在的或潜在的风险进行分析，估算风险的发生概率、影响程度等，从而确定其主要风险因素及其风险等级，为制定风险管控策略提供依据。

2 创新药物临床试验风险管控策略

创新药物临床试验风险存在于临床试验的每一个环节，需要加强试验全过程的风险管控，减少风险发生，降低风险影响程度。根据临床试验实施实际情况，结合专家意见，本文从政策法律、临床试验机构、试验方案设计、伦理审查、受试者管理、试验用药物、生物样本管理、数据管理和安全性报告管理九个主要方面提出相应的管控策略。

2.1 政策法律风险管控2015 年以来，我国陆续印发了一系列有关创新药物临床试验的法律政策法规文件，指导和约束着创新药物临床试验过程，对创新药物临床试验研究产生重要而深刻影响。

2.1.1 深入研究和学习运用相关政策法规。在创新药物临床试验过程中，研究者应时刻关注国家有关创新药物研发的政策、法律法规和规章制度的变化，深度理解其要求并严格执行。例如《中华人民共和国药品管理法》［3］《药品注册管理办法》［7］等提出创新药物研发要以“临床价值”为导向，注重药物临床价值评价，药品注册申请人应加强立项依据、试验方案等的临床价值审核，将“临床价值”理念贯穿创新药物的研发全过程。此外，还应关注国家药品审评中心发布的相关技术指导原则，为临床试验方案设计与实施等提供参考与指导。

2.1.2 强化知识产权保护管理。创新药物研究是技术密集型产业，全程均需要注重知识产权的保护，特别是创新药物临床试验阶段，涉及制药企业、临床试验机构、数据统计分析部门和生物样本处理中心等，参与者众多，保护难度大。创新药物研发主体要加强知识产权保护，监督临床试验机构、数据统计分析部门、生物样本处理中心等做好知识产权保护工作，如有需要可签订相关保密协议，同时应及时申报相关专利，全方位地保护知识产权不被侵犯。临床试验机构、数据统计分析部门、生物样本处理中心等应严格执行标准操作规程，做好各自技术资料的保密工作。

2.2 临床试验机构风险管控临床试验机构是创新药物临床试验实施与管理的主要场所，合理的团队结构、高层次人才比例、管理制度和后勤保障等是实施创新药物临床试验的重要保障。

2.2.1 完善临床试验机构的硬件设施。良好的硬件设施是开展创新药物临床试验研究的基础，应高度重视临床试验机构硬件设施的建设。特别是对于Ⅰ期试验研究室，应配套病房、急救设施、餐厅、卫生间和门禁系统以及医护人员工作室，包括档案室、药品储存室、配餐室、研究者及其团队办公室等，建立全过程、动态化的监管体系。同时要对相应仪器设备进行校准、维护，对医用耗材、实验室耗材和急救药品等的储备进行检查，确保临床试验顺利实施。

2.2.2 制定科学合理的标准操作规程及管理制度。标准操作规程及管理制度应由熟悉临床试验工作的相关人员起草，包括试验用药品管理、试验数据管理、文档管理、质量控制等，保证简练易懂且具有可操作性。当新的法律法规发布、新技术运用、新设备引进等情况发生时，能及时对规程及管理制度进行修订，确保其科学性、适应性和可行性［8］。

2.2.3 加强研究团队的建设。研究者及其团队是创新药物临床试验的主要实施者，其专业素养及经验能力直接影响着临床试验的质量。临床试验机构可采取定期开展讲座或分享会来加强研究者及其团队培训教育，学习最新的法律法规以及专业知识和技能，提升研究者及其团队的能力。同时，临床试验机构应定期对研究者的培训情况、项目实施情况等进行考核，督促研究者高效、优质地完成临床试验。此外，临床试验机构加强对临床协调员进行教育培训，提升其临床研究能力和素养，进而更好地辅助研究者完成临床试验，提高试验的成功率。

2.3 试验方案设计风险管控策略创新药物临床试验方案是临床试验实施执行的规范与指南。制定操作性强、科学合理的试验方案对临床试验实施非常关键，需要申办方、研究者和合同研究组织公司等共同讨论制定。

2.3.1 加强临床前研究及立项相关资料分析研究。制定合理的试验方案离不开充分扎实的临床前研究。研究者、申办方和合同研究组织等应对临床前资料是否齐全、可靠进行综合评估，充分了解药物作用机制、作用靶点等信息，做好临床前研究资料的分析研究，尽可能降低临床试验的潜在风险。此外，在制定临床试验方案前，申办方要对该创新药物研发项目前景、行业进展、市场趋势等进行充分调研评估，分析创新药物的临床价值、市场价值等，梳理可能出现的问题和潜在风险因素，为临床试验方案的制定奠定基础。

2.3.2 重视起始剂量的选择。在创新药物临床试验早期研究中，起始剂量的选择非常重要，如果起始剂量过高，可能会出现严重不良反应、严重不良事件等情况，直接影响受试者的生命健康与安全，并导致临床试验失败和新药研发终止；如果起始剂量太低，会造成试验周期过长，成本太高，影响试验的实施进度。因此，应高度重视试验药物起始剂量的选择，选择安全有效的起始剂量，保证试验的顺利实施［9］。

2.3.3 提高相关指标标准的合理性。在受试者入选标准方面，要充分考虑受试者安全性，特别是要排除对试验干预措施敏感或易受伤害的个体或群体［10］，针对具体的试验项目调整制定相应指标。在受试者排除和退出标准方面，以受试者发生不良事件的发生率及严重程度界定，结合试验数据对统计结果的影响，设定符合试验方案和目的的标准。在疗效及安全性指标方面，根据药物适应证、临床试验目的等，确定药物临床试验的主要疗效指标、次要疗效指标等，保证试验数据科学、合理，能够评价试验药物的疗效与安全性。

2.4 伦理审查风险管控策略伦理审查是保护受试者权益的重要环节，也是创新药物风险管控的关键点。规范伦理审查，提高其工作质量，对提高创新药物临床试验质量和保护受试者权益等具有重要意义。

2.4.1 建立有效的伦理委员会监管机制。伦理委员会是临床试验伦理审查的主体，需要制定指导性强、科学合理的伦理审查标准操作规程，加强与申办方、主要研究者和实验室负责人等相关方沟通交流，建立从风险收益评估、知情同意、保险与补偿和定期跟踪审查等全过程的监管机制，保证伦理审查过程规范化、标准化，从而保护受试者的权益。

2.4.2 加强伦理委员会成员的培训。伦理委员会成员通常由医学、药学、法学等专业的人员组成，人员专业背景、经历均不同，需进一步加强成员的教育培训，特别是在试验方案设计、知情同意书内容和受试者来源与招募等方面，强化保护受试者权益与安全的意识，不断提高成员的伦理审查能力，提升临床试验伦理审查的科学性、规范性和合理性［11］。

2.4.3 建立区域伦理委员会。借鉴西方发达国家伦理审查的成功经验，在有条件的地区建立区域伦理委员会，对伦理审查资源进行整合，承担区域创新药物或高风险药物临床试验的伦理审查工作，保障受试者安全，进一步提高我国创新药物临床试验的伦理审查能力和水平［12］。

2.5 受试者管理风险管控策略保护受试者安全是创新药物临床试验实施的基本原则。加强受试者管理，有利于更好地保护受试者权益，也有利于临床试验的顺利实施。

2.5.1 提高受试者服药依从性。提高受试者服药依从性，有利于提高试验数据的真实性、准确性以及保证试验顺利进行。在制定试验方案时，应在不影响药物有效性、安全性评价的前提下，尽量减少给受试者带来不适的步骤，让受试者更加舒适地参与试验。同时，在受试者筛选环节，尽可能选择依从性较好的受试者，并对其进行充分的宣教，了解试验意义、药物本身的作用、受益与风险等内容，确保试验顺利实施。

2.5.2 完善受试者补偿机制。一方面，申办方应和受试者签订合理的补偿协议，当出现损害事件时，及时协助受试者进行治疗及提供补偿，保护受试者的生命健康安全；另一方面，对于风险承担能力较弱的申办方来说，应强制其为受试者购买保险，确保在发生较大损害事件时，受试者能接受及时的救治与相应的赔偿。此外，建议相关部门能在全国或区域范围内设立临床试验保险基金，进一步完善我国药物临床试验风险社会保障体系［13］，提高药物研发风险应对能力。

2.6 试验用药物风险管控策略试验用药物的质量与稳定性直接影响着试验结果的可靠性，同时也影响受试者生命健康安全。加强试验用药物管理对保护受试者权益、提高试验结果可靠性、降低试验潜在风险等具有重要意义。

2.6.1 全面掌握试验用药物的基本情况。由于创新药物未经过临床使用，药物的风险极高，需要对药物本身的特性进行充分分析，如药物药理毒理学情况、剂型分型、作用靶点等，全面评估创新药物的风险类型和程度大小，以做好风险预警与管控计划。同时，试验用药物本身质量也应受到重视，关注试验用药物的生产厂家资质、生产车间是否满足《药品生产质量管理规范》［14］要求和试验过程中每个批次的试验用药品是否有合格的检验报告，保证试验用药物质量。

2.6.2 加强试验用药物保存管理。加强试验用药物保存硬软件设施建设，对于项目多、规模较大的机构，建议建立中心药房，配备低温冰箱、温湿度监控设备等设施设备［15］，保证24 小时实时监控，实现不同保存条件的药物分区管理，保证试验用药物在试验期间和试验结束后留样阶段的温湿度条件可控、可溯源。同时，建立健全信息化的临床试验药物管理系统，实现自动或半自动化管理，可减少人工抄写、核对出现的错误，提高管理效率。

2.7 生物样本管理风险管控策略创新药物临床试验数据是由生物样本检测得来的。加强生物样本管理，保证样本检测过程规范，提高临床试验数据的真实性。

2.7.1 强化生物样本采集管理。在生物样本采集之前，质量管理人员应仔细确认核对相关仪器设备、材料和试剂等，制定完善生物样本管理流程，做好生物样本采集准备。并采取双人双核的模式，对生物样本采集容器的标签与当前采集点是否一致进行审核，并在采集时高度关注受试者编号与生物样本采集容器编号是否一致，确保采集不出差错。同时，应加强护士的相关培训，注意采血时间、采血量和采血角度及速度，避免出现采血超窗以及采血量不够、溶血等情况。

2.7.2 强化生物样本处理阶段管理。加强生物样本处理人员的相关培训，能够规范使用仪器，多次模拟操作流程，避免处理过程中出现操作失误而导致生物样本被破坏。同时，设备管理人员应对仪器、设备进行定期检查，确保其能正常使用，特别是在使用离心机前，需双人核对机器参数设置是否与方案一致且能否正常运转［16］。

2.7.3 强化生物样本保存与转运阶段管理。在生物样本保存时，应严格按照试验方案要求的保存条件进行存放，并做好相关设备检查维修，配备备用冰箱，保证保存条件符合要求。在转运阶段，应选择信用评价高的冷链公司，准备好生物样本转运的发泡塑料箱、温湿度记录仪等，并将转运的全过程详细记录，全程监控完成样本转运。

2.8 数据管理风险管控策略创新药物临床试验数据质量是药品申请上市审评审批的重要依据。建立基于风险的数据管理机制，加强机构内的数据自查核查，有利于创新药物的成功上市。

2.8.1 加强数据采集管理。数据采集记录工作涉及受试者、研究者、临床协调研究员和申办方等人员，需要多方共同配合，来保证数据采集的真实性、有效性。依从性好的受试者能够清楚、全面地回答相关问题及不良反应；经验丰富的研究者能对试验数据进行及时分析，发现问题并解决问题；临床协调研究员能够分担研究者电子数据录入及资料整理的工作，帮助试验的顺利实施；申办方应全程监督和核查临床试验机构的数据质量，保障试验数据的真实可靠。

2.8.2 建立独立的数据与安全监察委员会。创新药物临床试验为高风险项目，需要建立独立的数据与安全监察委员会，对临床研究过程中的全部数据进行独立的第三方评估，考核临床试验各阶段数据的安全性与有效性，对试验下一步的开展提出建议，确保临床试验顺利实施。

2.9 安全性报告管理风险管控策略临床试验期间受试者的安全性监测是创新药物研发过程中的重要部分，高质量的安全性报告有助于保护受试者安全和利益，促进试验顺利实施。

2.9.1 健全安全性数据快速报告响应机制。申办方应建立健全安全性快速报告响应机制，建立内部安全性报告管理规范，对于临床试验期间发生的所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应，应按照《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》［17］向国家药品审评机构报告。同时，对于其他潜在的严重安全性风险信息，如明显影响药品风险获益评估、可能导致药品用法改变等，也应及时报告。此外，建立健全临床试验安全性数据信息库，完善相应的可溯源机制，保证数据可查询，以便及时修正与补充［18］。

2.9.2 加强药物警戒人才队伍的建设。目前我国大多数研发企业对临床试验期间药物警戒工作的相关经验不足，药物警戒人才队伍建设仍处于起步阶段。一方面，可通过设置药物警戒工作人员学历和专业门槛，如专业为临床医学、临床药学等、学历为硕士及以上，提高人才队伍的专业素养。另一方面，定期对药物警戒工作人员进行相关法律法规、指南规范、专业能力提升等方面的培训，有针对性地提高工作人员的职业素养，并进行相应的考核评估，增强培训效果。

3 小结

创新药物临床试验过程复杂，风险不断发生变化，加强风险管控将有助于创新药物的顺利实施。特别是政策法律、临床试验机构、试验方案设计、伦理审查、受试者管理、试验用药物、生物样本管理、数据管理和安全性报告管理等主要环节，制定动态化的风险管控计划及应对策略，定期跟踪检查，降低风险发生概率和影响程度，提高风险管控效能。