MRI对上皮性卵巢癌组织学分型的诊断应用

2023-01-03马丽颖孙美玉

国际医学放射学杂志 2022年1期

马丽颖孙美玉

卵巢癌是全球女性的第七大常见癌症。上皮性卵巢癌（epit helial ovarian canc er，EOC）占卵巢癌的90%～95%，由于缺乏明显的早期症状及筛查工具，其成为妇科恶性肿瘤病人死亡的主要原因[1]。基于近年对形态学、免疫组织化学和分子遗传学的研究，Bodurka等[2]提出了EOC的二元论模型，包括Ⅰ型（低级别）和Ⅱ型（高级别）EO C。Ⅰ型EOC包括低级别浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌及癌前病变（交界性肿瘤）等，占全部EOC的25%，由明确的前体病变（如交界性肿瘤和子宫内膜异位症）发展而来[2-3]。在年轻人群中Ⅰ型EOC比Ⅱ型更常见，有一半以上的Ⅰ型EOC病人存在交界性肿瘤，其中浆液性交界性肿瘤多发，被认为是低级别浆液性癌的前体[4]。Ⅰ型EOC通常呈惰性，基因组稳定，生长缓慢，多在肿瘤较大时出现症状，预后较好，发现时肿瘤多处于Ⅰ期(肿瘤局限于卵巢)，发展至晚期时可见扩散且化疗药物疗效较差。因此，当肿瘤局限于卵巢时，同侧卵巢切除术是有效的治疗方法，而晚期Ⅰ型EOC需要新的治疗方法。联合应用MAPK激酶抑制剂与传统治疗方法可以延长晚期Ⅰ型EOC病人的无病生存期，并提高总体生存率[2,5]。Ⅱ型EOC包括高级别浆液性癌、子宫内膜样癌、恶性混合中胚层肿瘤(癌肉瘤)和未分化癌，占全部EOC的75%，发现时有75%以上的病人为中晚期（Ⅱ～Ⅳ期），肿瘤生长迅速，基因不稳定，多伴有p53突变，具有侵袭性，其死亡人数占全部卵巢癌病死人数的90%，治疗方法为细胞减灭术联合术后化疗，对于不适合手术者可先行新辅助化疗[3]。由于Ⅰ型和Ⅱ型EOC各自的临床特征及治疗方式不同，因此术前准确预测EOC分型对制定治疗方案具有重要作用，有助于临床医生设计个体化治疗方案，指导临床用药及评估预后。

1 EOC组织学分型与血清癌抗原CA-125、Ki-67表达的关系

目前CA-125被认为是早期筛查EOC的重要生物标志物，也是预测治疗后复发的重要指标[6]。Ki-67抗原是细胞增殖的标志，在EOC病人中Ki-67表达较高往往预示着肿瘤恶性度较高，生存率更差[7]。Ⅱ型EOC病人的Ki-67表达和CA-125水平均高于Ⅰ型EOC病人，可能是Ⅱ型EOC比Ⅰ型EOC的国际妇产科联合会（I nternational Federation of Gynecology and Obstetr ics，FI G O）分期更晚，肿瘤分化程度更低，细胞增殖能力更强[8]。

2 MRI在EOC组织学分型中的应用

MRI作为一种无创性术前准确评估卵巢肿瘤的影像技术越来越受到临床的关注。MRI可多序列、多参数、多方位成像，软组织分辨力较高，能够较清晰地显示卵巢及其周围结构，对诊断及鉴别卵巢病变具有重要作用[9]。MRI包括常规MRI以及扩散加权成像（DWI）、体素内不相干运动成像（IVIM）和动态增强MRI（DCE-MRI）等多种功能成像方法，能够定量评估EOC，有助于术前进行EOC组织学分型。

2.1 常规MRI常规MRI在病灶大小、囊实性、壁结节、T2WI信号特点、腹膜转移和腹水、单双侧病灶等方面对评估EOC组织学分型有一定价值。向等[10]对39例Ⅰ型EOC和59例Ⅱ型EOC进行对比研究，结果发现Ⅰ型EOC病灶的最大直径大于Ⅱ型，Ⅰ型EOC病灶中最大直径＞6 cm者多于Ⅱ型，Ⅰ型EOC通常表现为囊性或以囊性为主，Ⅱ型EOC通常表现为实性或以实性为主，Ⅰ型EOC肿块内的壁结节发生率高于Ⅱ型。Qian等[11]对24例Ⅰ型EOC和37例Ⅱ型EOC研究发现，Ⅱ型EOC病灶的最大直径小于Ⅰ型；Ⅱ型EOC多表现为实性，Ⅰ型EOC多表现为囊性或囊实性，这与向等[10]研究结果一致。Qian等[11]研究还发现Ⅰ型和Ⅱ型EOC在T2WI上都倾向于表现为高信号，但Ⅱ型EOC在T2WI上表现为高信号的比例高于Ⅰ型；Ⅱ型EOC比Ⅰ型易发生腹膜转移和腹水；Ⅰ型和Ⅱ型EOC在表现为单、双侧病灶上无明显差异，但Ⅱ型更倾向为双侧病灶。

2.2 功能MRI

2.2.1 DWI常规DWI可以根据组织内水分子的扩散运动状态反映组织的微观结构改变，表观扩散系数（ADC）值是其量化指标[12]。DWI可用于评估EOC组织学分型。Oh等[13]对侵袭性EOC病人进行DWI研究，结果显示实性成分的ADC值与组织学分级呈负相关。Wang等[14]对Ⅰ型（低级别，16例）和Ⅱ型（高级别，24例）EOC病人的DWI进行研究，结果发现Ⅱ型EOC的ADC值低于Ⅰ型，这与Ⅱ型EOC的高组织学分级相对应，这一结果与Oh等[13]之前报道的EOC中G1的ADC值显著高于G2和G3的研究结果相吻合。刘等[15]对145例Ⅰ型EOC和105例Ⅱ型EOC进行研究，在b=800 s/mm2的DWI上选取病灶最大实性肿块层面，在肿块中心区勾画圆形或椭圆形的兴趣区（ROI），结果发现无论Ⅱ型EOC为囊性、实性，还是囊实混合性，其ADC值均低于Ⅰ型。Zhang等[16]对145例Ⅰ型EOC病人和105例Ⅱ型EOC病人进行研究，在b=800 s/mm2的DWI上分别在病灶的囊性和实性区域手动勾画圆形或类圆形ROI，每个病灶勾画层面小于3个，最后选取最低的ADC值，结果表明无论病变成分如何，Ⅱ型EOC的平均ADC值远低于Ⅰ型。分析其原因可能是Ⅱ型EOC分化较差，肿瘤的组织细胞增生，数量增多，密度增高，细胞内外间隙减小，膜结构也较为丰富，使水分子的扩散受限明显增加，故DWI上的信号增高，ADC图的信号减低。

2.2.2 IVIM 毛细血管网中的血流会导致DWI信号衰减，低或高的血管密度都可能改变ADC值。因此，微血管中血流的随机性可能会导致部分扩散测量受到组织灌注的干扰[17]。IVIM模型能够克服这一不足，反映组织内水分子的真实扩散与微血管灌注情况，常用的定量参数包括真扩散系数（D）、伪扩散系数（D*）和灌注分数（perfusion fraction，f）。其中，D值反映组织中水分子的真实扩散信息，D*值反映组织中微血管灌注信息，f值反映微血管灌注扩散占整体扩散效应的比例[18]。

在低b值（b<200 s/mm2）时，灌注效应可能对信号衰减有一定影响；但在高b值时，其对信号衰减的影响可以忽略不计，从而检测到组织中水分子的真实扩散情况[19]。近年来，IVIM已初步应用于EOC组织学分型的评估。Wang等[14]应用IVIM模型参数直方图对16例Ⅰ型EOC和24例Ⅱ型EOC研究发现，Ⅰ型EOC组ADC、D、f值均高于Ⅱ型EOC组，2组间D*值差异无统计学意义。原因可能是D*值容易受到脉压变化和噪声变化的影响[20]；f值可以间接体现组织中的血流灌注情况，通常高级别肿瘤与微血管灌注增加有关[21]，血流灌注增加，f值也随之升高。但该研究所显示的Ⅰ型EOC的f值高于Ⅱ型，与理论结果不一致。然而，在一项对神经胶质瘤组织学分级的研究[22]中也发现低级别胶质瘤的f值明显高于高级别胶质瘤，可能是由于低级别的肿瘤细胞外空间较大，水分子扩散受限减小，因此可增加快速扩散效应，导致f值增加，但f值在EOC分型中的价值有待进一步研究证实。于等[23]应用IVIM模型对23例Ⅰ型卵巢上皮癌、31例Ⅱ型卵巢上皮癌进行研究，结果显示Ⅰ型EOC的ADC、D、f值均高于Ⅱ型，D*值在Ⅰ型与Ⅱ型EOC中的差异无统计学意义，与Wang等[14]研究结果一致。

2.2.3 DCE-MRI DCE-MRI是一种显示活组织中肿瘤微循环变化的成像方法，在肿瘤的检测、分型、预后评估等方面发挥着重要作用，目前已用于评估卵巢疾病[24-25]。定量DCE-MRI通过建立合适的模型来分析体内对比剂的药代动力学特点，以反映肿瘤的血流灌注和微血管增殖情况，很少受到运动伪影和影像噪声的影响[26]。常用的定量参数包括容量转移常数（transfer rate constant,Ktrans）、速率常数（intravasation rate constant,kep）、血管外细胞外容积分数（fraction volume of extravascular extracellular spac e，ve）[27]。DCE-MRI对评估EOC分型有一定价值。Li等[28]应用定量DCE-MRI对Ⅰ型EOC（28例）和Ⅱ型E OC（29例）研究发现，Ⅰ型EOC kep及Ktrans值明显低于Ⅱ型，ve在两者中无差异；Ktrans在区分Ⅰ型和Ⅱ型EOC时特异度更高（75．9%），而kep敏感度（78．6%）和准确度（70．2%）更高。Ⅱ型EOC Ktrans值及kep高于Ⅰ型，主要是由于Ktrans表示对比剂从血浆转移到血管外细胞外间隙的速度，可反映组织内血流、血管通透性和微血管密度大小；Ktrans值越高组织血流量越大，微血管通透性越大，密度越大，故恶性肿瘤的级别就越高[29-30]。kep反映对比剂从细胞外间隙回流到血管的情况，主要取决于肿瘤微血管的通透性，微血管通透性越大，恶性肿瘤的级别就越高[31]。Sala等[32]研究显示，晚期EOC病人化疗后kep值明显下降，且治疗后疗效有反应者kep值下降较无反应者更明显，Ktrans值却无明显变化，表明kep值能够更准确地反映肿瘤毛细血管通透性，具有显著的临床应用价值。这与Li等[28]研究报道的kep值具有更高的敏感性一致。Ⅱ型EOC病人预后差可能与Ktrans值高有关，Ktrans与血管内皮生长因子受体2及肿瘤组织微血管密度呈正相关，当肿瘤微血管密度较高时则被认为是预后不良的标志，肿瘤内促血管生成因子如血管内皮生长因子的高表达可提示卵巢癌病人的生存期缩短[33]。Shen等[34]研究表明，高级别卵巢癌组织中血管内皮生长因子表达率高于低级别卵巢癌，这也进一步表明Ⅱ型EOC病人的预后较Ⅰ型病人差的原因。但也有研究者认为，血管内皮生长因子可能无法准确反映肿瘤的血供。Williams等[35]研究发现，恶性程度较高的肿瘤生长速度较快，组织缺氧严重，产生血管内皮生长因子增多，血管生成增加，而这些新生成的不规则的血管会进一步加重组织缺血缺氧，因此血管内皮生长因子的增加未必能真实反映肿瘤组织的血供状态。目前，DCE-MRI应用于EOC组织学分型评估方面的文献报道较少，故需要进一步深入研究证实DCE-MRI定量参数对EOC组织学分型的价值。

2.3 影像组学影像组学可以通过自动数据表征算法更全面地表现肿瘤的特征，对于鉴别EOC组织学分型有一定价值。Qian等[11]对24例Ⅰ型EOC及37例Ⅱ型EOC进行研究，建立传统影像特征模型（腹水、肿瘤囊实性、ADC值）和基于增强T1WI、脂肪抑制（FS）-T2WI、DWI这3种MRI序列联合的影像组学模型以及两者的混合模型，比较传统模型、影像组学模型及混合模型对EOC分型的价值，结果显示传统模型中ADC值、肿瘤囊实性、腹水是Ⅱ型EOC的独立预测因子，Ⅱ型EOC的腹水更常见、实性成分多、ADC值更低；结果还显示联合影像组学模型中DWI预测EOC组织学分型效果最佳。分析原因可能是DWI影像能更好地反映肿瘤的微观环境，观察到更多的信号差异。该研究进一步分层分析结果显示，影像组学模型在肿瘤早期的预测性能方面具有潜在价值，能够更好地区分处于早期阶段、未扩散的Ⅱ型EOC和Ⅰ型EOC。传统影像特征模型在3种模型中预测EOC组织学分型效果最佳，混合模型并未显著优于传统模型；传统模型的列线图不仅能够个性化和可视化预测Ⅱ型EOC，还能够通过决策曲线分析获得整个阈值概率范围内更高的净效益和诊断效能，是临床实践的有效指导工具。Jian等[36]对143例Ⅰ型EOC和151例Ⅱ型EOC进行研究，建立一个包括增强T1WI、FS-T2WI、DWI和ADC 4种MR成像序列的影像组学模型，在内部和外部验证队列中，组合影像组学模型诊断效能优于所有4种单参数影像组学模型（AU C分别为0.806和0.847），这与Qian等[11]研究结果不一致，有待进一步研究证实。还有研究[36]发现，在这几种模型提取的特征中，球形度（一种形状特征）是A DC模型中保留的唯一特征，EOC肿瘤通常较大，球形度可以作为一个稳定的特征，球形度是肿瘤区域形状相对于球体圆度的量度，肿瘤越大，球形度越不易受到人工勾画肿瘤区域的影响，Ⅰ型EOC的球形度高于Ⅱ型，这与EOC二元模型中的一般形态学特征一致。在二元模型中，Ⅰ型EOC生长缓慢，并且通常局限于卵巢，而Ⅱ型EOC侵袭性高，生长迅速，往往呈分叶状或不规则的形状。在FS-T2WI模型中，绝大多数特征都来自小波变换图像，可以多角度更全面地描述肿瘤的异质性。另外，该研究还提示区分Ⅰ型和Ⅱ型EOC的关键区域，即在FS-T2WI序列上实性部分和囊性部分之间的边界区域，或实性部分中较疏松的区域；通过识别亚型分化的关键区域，可以确定术中冰冻切片取样的关键区域，以减少取样误差。这可能是影像组学模型在临床应用方面的潜在价值。