CT影像纹理分析在胃肠道间质瘤中的研究进展

董婷宇 汤林梦 杨飞 崔书君

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors,GIST）生物学行为多样且良恶性难于判定，其常发展迅速，在早期即可发生转移。大多数GIST都存在基因突变，常见的有KIT或血小板源性生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）原癌基因突变，其可导致受体酪氨酸激酶结构性激活，进而发生间充质细胞增殖[1]。纹理分析可以提取一阶、二阶与高阶层病灶信息，能够辅助临床医生在早期对GIST做出诊断并制定合适的治疗方案。本文就CT影像纹理分析在预测GIST危险度分级、鉴别GIST基因突变类型、评估酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗转移性GIST的预后以及与其他胃肠道肿瘤鉴别等方面的研究进展进行综述。

1 纹理分析概述

纹理分析是影像组学的一部分，它基于直方图分析，同时包含一阶、二阶与高阶等不同阶层统计量特征，通过分析图像兴趣区（ROI）像素灰度分布及其相互关系来定量肿瘤的异质性[2]。Yip等[3]研究发现，纹理特征与放射科医生定义的语义特征有相关性但不强，表明纹理特征可以捕获语义特征不能描述的不同肿瘤表型并获取肉眼无法捕捉的肿瘤微环境的间接信息。纹理特征可以通过整体病变定量分析来表征肿瘤的特征，更准确地预测肿瘤的生物学行为，对个体化治疗会有一定的参考价值。由于在挖掘图像信息方面具有优势，纹理分析用于不同肿瘤的检测、诊断、预后、病理学分级预测和药物反应评估中的临床适用性已得到证实[4]。CT检查具有可及性及普适性，是GIST术前评估最常规的检查手段，其影像资料也是GIST纹理分析最常选择的。

2 CT影像纹理分析在GIST中的应用

2.1 预测GIST的危险度分级 准确的危险度分级可以评估肿瘤良恶性风险、指导辅助治疗、预测疾病转归、制定随访时间等。目前GISI危险度分级大多参照2008年改良的美国国立卫生院标准[5]，依据肿瘤大小、核分裂象与肿瘤原发位置分为极低危、低危、中危与高危。确定分级结果需活检，过程有创且可能在操作中引起肿瘤破裂，增加肿瘤播散风险。不同研究者根据不同的研究目的探究了纹理分析与GIST危险度分级的关系。Choi等[6]通过对145例经手术证实的GIST病人门静脉期CT影像的纹理分析，发现正像素平均值和峰度与肿瘤风险等级显著相关，表明纹理参数可以预测GIST风险分级。Liu等[7]回顾性分析了78例GIST病人的CT影像，在各期相筛选出最大、最小CT值和直方图峰值等多个参数均与GIST的危险度分级相关。这表明肿瘤内坏死、囊变、血供以及含气空腔等因素影响CT值的同时，随之发生的纹理改变也携带了肿瘤恶性风险的信息。由于熵可能反映由组织坏死、细胞增殖和血供杂乱等导致的肿瘤异质性，因此静脉期影像熵值越高，危险度越高。但也有研究得出了相反的结论，如Feng等[8]从90例确诊为小肠GIST病人的CT影像中提取直方图参数，结果显示，在小肠GIST中较低的熵与较高的风险显著相关，可能是因为选择ROI时没有排除坏死成分，分析的是整个肿瘤的纹理参数而非单个轴向水平的实性有效纹理[9]。Ng等[10]同样认为熵与危险度分级呈负相关，即风险等级越高，供血血管越容易受到破坏，相应的血管通透性越高，在增强CT上血管与邻近实质的分布差异越小，相邻纹理之间的同质性越大，熵值便降低。Giganti等[11]研究表明CT衰减值代表肿瘤强化程度，较高的衰减值可能反映更多侵袭性肿瘤的富血供特征。Zhou等[12]研究证实了Giganti等[11]的观点，发现肿瘤强化程度与风险分级呈正相关，但Ng等[10]研究结果与上述结论相反，可能是由于GIST虽属富血供肿瘤，但风险水平越高，肿瘤生长速度越快，当血供跟不上肿瘤快速生长时容易发生坏死，继而会降低整个肿瘤的CT衰减值。有关熵、肿瘤强化程度与风险分级的相关性还有待于更多研究的证实。

有研究者尝试将多个纹理参数联合临床、影像特征建立模型，进一步评估模型对危险度分级的预测价值。张等[13]收集135例经病理确诊的GIST病人，将筛选出的特征参数与CT影像的形态征象联合建立模型并获得列线图；该模型的曲线下面积（AUC）为0.983，准确度为0.947，较CT征象模型、组学模型均显著提高，在术前可较为准确地评估肿瘤风险。Yan等[14]收集了213例符合纳入标准的小肠GIST病人，将其临床特征、影像特征联合CT纹理特征建模，利用随机森林模型分别评估临床、影像、CT纹理特征及该联合模型与风险分层的相关性，结果显示该联合模型的AUC最高为94.3%，表明多因素联合可显著提高纹理分析预测风险分级的性能。由此可见，CT影像纹理分析可能成为GIST危险度分级的无创性重要辅助手段。

2.2 鉴别GIST基因突变类型 GIST不同的基因突变类型对TKI反应不同，推荐使用的初始剂量与治疗效果也大不相同[15]，如KIT外显子11突变病人对伊马替尼有显著反应，其他常见基因突变类型则反应较差，无基因突变者则无反应。因此，药物剂量以及治疗方法的选择应根据基因检测结果确定。有研究[16]发现，肿瘤基因突变类型与GIST预后具有相关性，不同突变类型者之间无进展生存期和总生存期具有较大差异。因此，在临床决定TKI治疗之前行基因检测，可以避免延误治疗或减轻病人不必要的经济负担，对制定个体化治疗方案与评估预后具有重要价值。

由于常规GIST基因检测费用昂贵，故尚未广泛开展。利用纹理分析鉴别基因类型成为新的尝试与挑战。任等[17]回顾性分析了140例经病理学证实且行基因检测的GIST病人，通过对门静脉期CT影像的纹理分析，受试者操作特征曲线显示短区域因子、短区域高灰度级因子及区域百分比在鉴别原癌基因c-KIT突变型与PDGFRA突变型GIST有一定的检验效能，特异度分别为92.86%、92.86%、64.29%，准确度可达到83.57%、83.57%、90.00%，表明CT影像纹理分析能够初步鉴别基因突变类型。Xu等[18]通过分析86例经病理学确诊且行基因检测的GIST病人的CT影像，分别进行二维与三维的纹理分析，结果显示标准差是GIST有无KIT外显子11突变的独立预测因子；另将交叉验证支持向量机分类器结合标准差、肿瘤发生部位和CD34水平，该结果对GIST基因型的预测效能为中等至良好。因此，纹理分析可以在增强CT影像上辅助鉴别有无KIT外显子11突变，且在一定程度上可以鉴别GIST基因突变类型。虽然基因种类不止于此，但在未来的科研工作中，CT影像纹理分析为基因分型提供了新的思路与方法。

2.3 评估TKI治疗转移性GIST的预后 尽管GIST具有潜在恶性倾向，但对化学合成药物不敏感[19]。原癌基因突变的发现和以伊马替尼为代表的TKI系统治疗的发展，改善了GIST病人的预后情况。靶向治疗在转移性和/或不可切除GIST中疗效显著，TKI可改变临床进程。因此，评估TKI治疗转移性GIST的预后对优化病人治疗方案，实现个体化治疗具有重要价值。CT作为治疗前必要的常规影像学评估检查，是监测GIST对TKI疗效反应的重要方式，但TKI疗效在影像上只表现为肿瘤体积的改变，具有一定局限性，因此推荐使用氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose,FDG）PET/CT或MRI等形态功能相结合的方法，尤其是在评估早期治疗反应时[20]。

以上方法均基于影像以主观视觉方式评估TKI的疗效，而纹理分析参数可客观评估，并早于形态学得出相似结论。Ekert等[21]回顾性分析25例GIST病人在疾病进展后采用不同的TKI治疗，用改进的Choi标准评价肿瘤整体反应，以Pyradiomics库为基础，提取92个纹理特征，结果确认10个变量与疾病进展显著相关，其中灰度共生矩阵中的逆差分、逆差归一化，灰度游程矩阵归一化和邻域灰度差矩阵中的粗糙度这4个纹理参数与疾病进展呈显著正相关，与无进展生存率呈显著负相关，联合有统计学意义的纹理参数提高了对疾病进展的预测能力。许多TKI具有抗血管生成作用，阻断血管内皮生长因子受体，导致病人血液供应减少，肿瘤发生坏死和囊变[22]，表现为GIST对TKI疗效反应较差、预后不良。增强CT较平扫可更好地反映血供变化，纹理特征参数同时受血流影响[23]。因此，TKI影响血供的同时，纹理也相应发生了变化，为纹理分析评估TKI治疗GIST的预后提供了可能。因此，CT纹理分析可以评估病人经药物治疗后的预后。虽然评估TKI治疗GIST预后方面的研究尚少，但用于评估其他肿瘤的研究已相对成熟[24-25]。将来可更深入地探究纹理参数与TKI治疗GIST预后的关系。

2.4 与其他胃肠道肿瘤鉴别 GIST生长方式多样，临床表现复杂，良性征象较多时易与胃神经鞘瘤、胃平滑肌瘤混淆；体积较大时恶性征象较多，诊断上易与胃淋巴瘤、胃癌混淆。但是，各类肿瘤在组织病理特征、临床治疗、手术选择、预后及术后随访等方面大不相同，因此准确鉴别GIST与其他胃肠道肿瘤成为关键。常规的胃镜下病理活检、上胃肠道造影、腹部超声等检查在显示黏膜层与胃壁改变以及判断有无淋巴结转移具有局限性，对TNM分期的参考价值较低；而CT检查可判断肿瘤侵袭程度、淋巴结转移情况以及肿瘤与周围重要脏器的位置关系，在肿瘤分期中具有参考价值并广泛应用于胃肠道肿瘤的诊断，为治疗方案的选择提供了安全可靠的依据。

随着影像组学的发展，不同于传统的基于经验的客观分析，CT纹理分析通过捕捉肿瘤微观特征对形态学进行深入、定量的评估，更能揭示肿瘤的细微差异、病理与分子分型。Ba-Ssalamah等[26]回顾性分析了GIST、胃腺癌与胃淋巴瘤共47例的CT动脉期的纹理参数以及48例的CT门静脉期的纹理参数，结果显示动脉期的灰度共生矩阵分别对GIST和淋巴瘤、胃腺癌和淋巴瘤的鉴别具有显著差异，其鉴别效能优于静脉期；但在静脉期的小波变化可以鉴别GIST与胃腺癌，结果表明细胞水平的特征会在CT影像上表现为纹理灰度图像，其差异可以在更宏观的水平上表现出来并通过成像进行评估，所以纹理信息可以对不同的胃肿瘤进行分类，帮助经验不足的放射科医师获得辅助信息。在动脉期影像上不能区分GIST和胃腺癌，可能是由于这2种肿瘤均属于高强化肿瘤，而随着静脉期GIST的延迟强化，2种肿瘤的强化模式不同，因而得以鉴别。该研究还发现，没有任何纹理特征组合能够同时鉴别3种肿瘤类型，目前纹理分析可能对二分法的鉴别诊断更有意义；但该研究纳入的各类肿瘤样本量小，并且结果基于二维ROI所得，可能无法提供整个肿瘤的全面信息。Ma等[27]针对这一局限性，回顾性分析了40例胃癌与30例胃淋巴瘤的临床资料，该研究使用3D影像组学特征来鉴别2种恶性肿瘤，较2D特征提高了识别精度。Sun等[28]在鉴别40例GIST与60例胃癌的研究中，通过分析病人的CT影像纹理参数，得到均方根与方差是区分GIST与胃癌的独立影响因素，其中GIST的方差高于胃癌而均方根值低于胃癌。通过逻辑回归分析显示，纹理特征联合胃周淋巴结肿大和肿瘤生长方式构建模型的AUC高于临床资料与纹理特征，表明模型的诊断效能最高。综上，纹理分析可以从增强CT影像中提取信息，捕捉到不同类型肿瘤的特征，当胃镜检查或传统的CT征象难以识别胃肠道肿瘤时，纹理分析可以作为辅助工具提供定量客观的影像标志物来提高诊断的准确性。

3 小结

CT影像纹理分析在预测GIST风险分级与鉴别GIST基因突变类型等方面有巨大潜能。然而，纹理分析尚存在以下局限性：①由于高质量影像的获得是特征提取的前提，但扫描设备、影像伪影及成像技术等多个不可消除的因素均会影响影像质量[29]，从而限制纹理分析的应用。②纹理分析需依托于大样本数据[30]，但纳入标准过高使得符合要求的影像数量占比较低，不足以满足样本数量的要求，故结果需验证。③纹理分析采用深度学习算法，联合纹理特征与临床指标进行分析，使得ROI相对于非目标区域太小，ROI载有的纹理信息受到严重干扰[31]，在评估疗效与预后问题上尚有不足。④分析软件繁杂，分析算法各不相同，可重复性、可对比性与准确性缺乏标准[32]。随着计算机硬件的发展和大型数据库的建立，纹理分析的技术与算法不断突破创新，一些纹理特征已经发展成为定量生物标志物。从过去的经验治疗到今天的金标准诊断治疗，再发展到未来的个体化治疗，逐渐基于大样本实现精准诊断。纹理分析是一种基于大数据的后处理技术，作为一种量化病变细微差异的工具，符合精准医学的发展要求。