子宫腺肌病发生血栓性病变的风险及临床特点

张会媛，王安琪，王霞，朱姝，王秀丽

子宫腺肌病（adenomyosis）是育龄期女性的常见疾病，其病变特征是子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层，引起子宫肌层肥大、增生和纤维化，进而导致子宫增大、子宫肌层收缩障碍。临床表现为痛经、盆腔疼痛、不孕、月经过多和异常子宫出血等[1]。在正常的生理条件下，甾体激素撤退引起子宫内膜剥脱，月经来潮，随后机体通过复杂但高度协调的促凝、抗凝、纤溶和抗纤溶系统来调控出血，通过血小板聚集、纤维蛋白沉积和血栓形成促进凝血。子宫内膜的出血与止血过程不仅受下丘脑-垂体-性腺轴的严格调控，也与炎症、免疫、子宫体积和血管重塑等因素密切相关。目前，子宫腺肌病引起月经过多和异常子宫出血的病因尚不明确。2016 年Yamanaka 等[2]阐释了子宫腺肌病患者月经期凝血和纤溶系统的变化过程，子宫腺肌病患者经期月经过多除了与纤溶系统激活有关，也受子宫体积的影响。子宫腺肌病患者除了经期月经过多外，其在出血的同时也存在着血液系统的高凝倾向，易出现血管栓塞性疾病。近年国内外学者相继报道了子宫腺肌病患者出现脑梗死（cerebral infarction，CI）、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）和静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的病例30 余例，这些病例多发生于经期。这些报道让学者们逐渐认识到子宫腺肌病患者在发生异常子宫出血的同时，也存在着高凝倾向和血栓形成的潜在风险，提醒妇科医生在临床诊治过程中要考虑到这一因素的影响。现对子宫腺肌病患者发生血栓性病变的病例进行概述，探讨子宫腺肌病患者发生高凝倾向的危险因素。

1 正常月经与凝血功能

月经是由孕激素撤退诱导的螺旋状小动脉血管收缩引起的子宫内膜剥脱出血，月经出血的停止主要通过血小板聚集、纤维蛋白沉积和血栓形成来实现。当甾体激素撤退诱导的子宫内膜开始脱落时，机体就启动止血机制。子宫内膜内皮损伤启动血小板黏附、聚集在损伤基底膜的胶原蛋白上，形成血小板血栓，激活凝血级联反应和纤维蛋白凝块的形成。凝血级联反应通过两种途径激活：外源性和内源性，每一种都是在凝血因子Ⅹ转化为Ⅹa 时达到高峰。Ⅹa催化凝血酶原转化为凝血酶，最终导致纤维蛋白凝块的形成。组织因子（tissue factor，TF）是外源性凝血途径的启动因子，表达于蜕膜化的子宫内膜间质细胞上。子宫内膜脱落后TF 暴露，TF 通过与循环中的凝血因子Ⅶ结合形成TF/Ⅶa 复合物启动凝血级联反应。凝血因子Ⅻ是内源性凝血途径的启动因子，子宫内膜脱落血管破裂，内膜下胶原纤维暴露，可激活Ⅻ为Ⅻa 启动内源性凝血级联反应。

子宫内膜的止血一方面依赖于血小板聚集和纤维蛋白形成，另一方面依赖于纤溶系统的活性。纤溶系统亢进会导致血栓的提前溶解，使血管重新出血。纤溶系统活性低下，则不利于血管的再通，加重血管的阻塞。组织纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogen activator，t-PA）和尿激酶纤溶酶原激活剂（urokinase-type plasminogen activator，u-PA）驱动纤溶酶原转化为活性纤溶酶，促进纤维蛋白沉积物的降解。相反，纤溶酶原激活剂抑制剂（plasminogen activator inhibitor，PAI）抑制纤溶活性。人类子宫内膜含有t-PA 和u-PA，以及PAI 和u-PA 受体，在经血中发现了大量的纤维蛋白及纤维蛋白降解产物（fibrinogen degradation product，FDP），说明高活性的纤溶过程平衡了子宫内膜的凝血机制，两者协同调节形成正常的月经[3]。

2 子宫腺肌病与CI

CI 是指由各种脑血管病变所导致的脑部血流供应障碍，缺血、缺氧所导致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。CI 的临床常见类型有脑血栓形成、腔隙性脑梗死和脑栓塞等。CI 好发于50～60 岁的中老年人群，男性多于女性，常见的发病诱因有动脉硬化、高血压、糖尿病、高血脂和心脏病等。自2011 年首例子宫腺肌病患者月经期发生CI 的病例报道以来，至今共有10 篇包含16 例子宫腺肌病患者发生CI 的病例报道[4-13]，除1 例（59 岁）为绝经后进行激素替代治疗的女性外，其余病例均为育龄期女性（34～50 岁），半数（8/15）以上有痛经和异常子宫出血病史，60.0%（9/15）发生于经期。经检查，这些患者中只有1 例患者有高血压病史，其余15 例均排除了动脉硬化、高血压、糖尿病、高血脂和心脏病等CI 的高危因素。所有患者经盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或经阴道超声（transvaginal sonography，TVS）检查均证实存在子宫腺肌病。这些患者的血糖类抗原125（CA125）的水平为42.6～3 536.2 U/mL，CA19-9 水平为43.2～1 791 U/mL，血浆D-二聚体（D-dimmer）水平为0.57～79.3 mg/L。

2011 年Soeda 等[4]报道1 例50 岁患者经期出现CI，未予抗凝治疗，月经结束后CI 自行好转。1 年以后，患者在经期出现CI 复发，血CA125 高达1 579 U/mL，由于患者血小板计数进行性减少及阴道出血多，未予抗凝治疗，而是进行了全子宫切除和双侧附件切除术，术后其CI 症状很快好转，血CA125 和血小板水平恢复正常，此后随访2 年CI 无复发。2018年Aso 等[5]报道1 例44 岁患者在经期出现CI，抗凝治疗后好转，但在下次经期患者CI 复发，这次在抗凝治疗的基础上加用了促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）治疗，患者CI 好转后随访6 个月无复发，遂停用了GnRHa治疗。在其停用GnRHa 后5 个月，经期再次出现CI，于是患者进行了全子宫切除和双侧附件切除术，术后CI 好转，血清D-二聚体、CA125 和CA19-9 水平降至正常，随访2 年CI 无复发。Yin 等[8]报道了1例46 岁患者经期出现CI，未予抗凝治疗，月经结束后CI 症状好转，血D-二聚体、CA19-9、CA125 水平虽有下降但仍明显高于正常，行全子宫切除术后血D-二聚体、CA19-9 和CA125 水平很快降为正常，术后CI 未再复发。另有3 例患者在抗凝治疗同时行全子宫切除术，术后CI 好转，血D-二聚体、CA125 和CA19-9水平降至正常，随访3～15 个月CI 均无复发[6-7，9]。另有4 例保留子宫的患者在进行抗凝治疗的同时，补充了GnRHa 治疗[10]。这些患者的CI 症状在GnRHa治疗后明显好转，随访期间CI 均无复发。值得注意的是，有2 例患者在经期出现CI 后并未给予任何治疗，月经结束后增高的血D-二聚体、CA125 和CA19-9水平下降至正常[8]。

这16 例子宫腺肌病合并CI 的患者多为生育期女性，除2 例患者有激素替代治疗和高血压史外，其余患者均无诱发CI 的高危因素，但都罹患子宫腺肌病，部分患者于经期出现CI，月经结束后CI 自行好转。部分患者在补充行全子宫切除或GnRHa 治疗后CI 症状减轻，实验室指标短期内即下降至正常，随访期间CI 未再复发。据此，学者们推测这些患者的CI 可能与其罹患的子宫腺肌病关系密切。

3 子宫腺肌病与DIC

DIC 是由于多种致病因素损害微循环，激活凝血系统后导致全身微血管血栓形成，凝血因子过度消耗并继发纤溶系统的亢进，引起以出血及微循环衰竭为特征的临床综合征。严重感染、恶性肿瘤和大面积外伤是诱发DIC 的主要病因，良性疾病如子宫腺肌病发生DIC 极为少见。从2002 年首例子宫腺肌病患者发生DIC 的报道以来，至今共有7 篇文献报道了7 例病例[14-20]。患者的年龄为32～56 岁，42.86%（3/7）患者有痛经和异常子宫出血病史，71.43%（5/7）发生于经期，28.57%（2/7）发生在人工流产术后。这些患者经检查后均排除了感染、外伤和恶性肿瘤等因素，MRI 或TVS 检查证实均存在子宫腺肌病。血D-二聚体为10～300 mg/L，纤维蛋白原水平为80～410 mg/dL，FDP 水平为59.5～69 490 μg/dL。

2002 年Nakamura 等[14]报道1 例32 岁女性经期发生DIC 的病例，予抗凝、补充凝血因子治疗后DIC好转，月经结束后凝血指标很快恢复了正常。但在下次月经第2 天检查发现患者凝血指标再次异常，血FDP 达135.3 μg/dL，处于DIC 前期状态，及时予抗凝联合GnRHa 治疗后凝血指标恢复正常，随访期间DIC 未再复发。1 例51 岁女性因为子宫腺肌病致子宫增大如孕5 个月，其在经期发生DIC 之后很快出现了急性肾功能损伤，血D-二聚体水平高达300 mg/L，在未进行输血和补充凝血因子的情况下患者的血红蛋白水平和血小板计数在月经结束后显著改善，但肾功能损伤病情无好转，在进行全子宫切除术后患者的肾功能及D-二聚体水平即恢复了正常[16]。另1 例在经期发生DIC 及急性肾衰竭的40 岁患者，子宫腺肌病致子宫增大如孕5 个月余，血CA125 水平高达16 684 U/mL，D-二聚体为19.3 mg/L；其在月经结束后凝血指标逐渐好转，但急性肾衰竭病情进展，也进行了全子宫切除手术，术后肾功能、血CA125 和D-二聚体恢复正常，随访2 年DIC 无复发[15]。另外2例经期出现DIC 合并急性肾损伤的患者，在输血治疗后肾功能受损进一步加重，补充进行全子宫切除术后凝血指标及肾功能均恢复了正常[17，19]。2013 年Zhang 等[18]报道1 例42 岁罹患子宫腺肌病合并稽留流产的患者，在清宫术前检查血常规、血小板计数及凝血指标均正常，清宫术后患者阴道持续性出血，血纤维蛋白原为200 mg/dL，FDP 为69 490 μg/dL，D-二聚体＞10.0 mg/L，予止血、输注凝血因子治疗后病情继续进展，遂行次全子宫切除术，术后D-二聚体及其他凝血指标恢复正常，随访1 年余DIC 无复发。

这7 例患者均无诱发DIC 的高危因素，但都罹患子宫腺肌病，多数患者在经期出现DIC，月经结束后凝血指标好转。部分患者经期出现DIC 后快速进展为急性肾损伤，在给予子宫切除治疗后患者凝血指标、肾功能即恢复正常，随访期间DIC 未再复发。同时在切除的子宫腺肌病病灶中均可见弥散性出血及血栓形成[17-19]。据此，学者们推测这些患者的DIC可能与其同时罹患的子宫腺肌病有关。

4 子宫腺肌病与VTE

VTE 包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。导致VTE形成的三大原因为静脉损伤、血流缓慢和血液高凝状态。VTE 的临床危险因素包括高血压、高血脂、恶性肿瘤、重大创伤、瘫痪和口服避孕药等。自2009 年报道第1 例子宫腺肌病患者发生VTE 的病例以来，至今共有8 例子宫腺肌病患者发生VTE 的病例，这其中包括3 篇孤立病例报道和1 篇回顾性研究[21-24]。这些患者的年龄为34～51 岁，75.00%（6/8）有痛经和异常子宫出血病史，62.50%（5/8）发生于子宫出血期，除2 例患者有服用口服避孕药及吸烟或肺动脉高压病史外[23]，其余6 例患者均排除了导致VTE 的高危因素（高血压、高血脂和口服避孕药等），所有患者经MRI 或TVS 检查均证实存在子宫腺肌病。这些患者的CA125 水平为566.0～784.6 U/mL，D-二聚体水平为3.0～6.3 mg/L。在给予子宫切除或GnRHa 治疗后患者临床症状减轻，实验室指标短期内恢复至正常水平，随访期间VTE 均无复发。

在2 例发生脑静脉窦血栓的患者中，有1 例给予抗凝治疗后仍有严重痛经和头痛，血D-二聚体（1.65 mg/L，正常值＜1.0 mg/L）和CA125（2 382 U/mL）持续维持在较高水平，行子宫腺肌病病灶切除术后其脑静脉窦血栓症状完全消失，血D-二聚体及CA125降至正常水平，随访2 年脑静脉窦血栓未再复发[22]。另1 例脑静脉窦血栓的患者在抗凝治疗同时补充了GnRHa 治疗，治疗后血D-二聚体及CA125 降为正常，随访2.5 年静脉血栓未复发[23]。Akira 等[21]报道了1 例35 岁患者发生下肢DVT，血CA125 水平为566.0 U/mL，子宫体积为934.5 cm3，予抗凝治疗和补充GnRHa 治疗后临床症状消失，血D-二聚体及CA125 下降至正常水平，随访2 年DVT 无复发。Hong 等[24]回顾性分析新加坡国立大学医院收治的41 例子宫腺肌病患者，有12.2%（5/41）的患者发生VTE，这些患者均有月经过多病史及明显增大的子宫（如孕10～22 周大），在给予抗凝治疗后3 例患者病情继续进展，予补充GnRHa 或联合子宫切除后病情均好转。据此，学者们推测这些患者的VTE 可能与其同时罹患的子宫腺肌病有关。

5 子宫腺肌病患者发生高凝倾向的可能机制

子宫腺肌病患者发生凝血功能紊乱进一步导致血栓性疾病发生的机制尚不明确。在目前已提出的理论中，导致子宫腺肌病患者月经过多的因素包括子宫腺肌病病灶局部雌激素过多、孕激素抵抗、异常子宫收缩力、大量新生血管形成和炎症介质表达增加等[25]。诱发子宫腺肌病患者出现高凝倾向的因素包括炎症、TF 表达增加、子宫增大和血CA125 水平升高等。目前报道的发生CI、DIC、VTE 的子宫腺肌病患者多数伴有痛经和月经过多病史、子宫明显增大、血CA125 和D-二聚体水平显著升高。

研究已证实，炎症是血栓形成的诱发因素。炎症期间释放的细胞因子、黏附因子，促进炎症细胞、血小板黏附在血管壁，活化的单核细胞和中性粒细胞释放TF、中性粒细胞胞外杀菌网络启动凝血级联反应和促进血栓形成[26]。子宫腺肌病是一种慢性炎症性疾病。炎症介质白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和TNF-β 等在子宫腺肌病病灶或在位子宫内膜中高表达[25]。Yamanaka 等[2]通过MRI在子宫腺肌病组织内检测到多个高信号斑点，这些斑点很可能代表异位子宫内膜或子宫肌层微出血，从而推测子宫腺肌病通过局部炎症和微血栓的形成激活全身的凝血系统。此外，Kimura 等[27]在切除的子宫标本间质中观察到红细胞沉积及大量炎性细胞浸润也提示子宫腺肌病病灶中炎性介质的高表达可能会诱发血栓形成。TF 表达升高也存在着增加子宫腺肌病患者血栓形成的风险。TF 是外源性凝血系统的启动因子，通过结合和激活因子Ⅶ来启动外源性凝血途径。TF 表达增加及活性增强被认为是癌症患者高凝状态的诱发因素之一。炎症会增强TF 的产生，在正常条件下不表达TF 的内皮细胞和单核细胞/巨噬细胞可以被炎症介质（即IL-1β、TNF-α 和细菌脂多糖）诱导表达TF[28]。子宫腺肌病病灶及在位子宫内膜中炎性介质高度表达，均可刺激TF 的产生。此外，有学者还观察到，子宫腺肌病病灶和在位内膜中TF表达水平与月经过多和痛经呈正相关[29]。大部分发生CI、DIC 和VTE 的子宫腺肌病患者有严重痛经和（或）月经过多的病史，超过一半患者发生于子宫出血期。在子宫出血期，子宫腺肌病病灶出血导致局部微血栓形成，致子宫肌层缺血性损伤释放TF 及相关坏死产物，从而激活凝血系统，最终导致CI、DIC 和VTE 的发生。

血CA125 的高度表达也可能会导致子宫腺肌病患者的高凝状态和血栓形成。肿瘤相关的黏蛋白分子在恶性肿瘤引起的高凝状态中发挥重要作用。黏蛋白具有P-选择素和L-选择素的结合位点，与白细胞上的L-选择素和内皮或血小板上的P-选择素相互作用，最终产生富含血小板的微血栓[30]。血CA125 是一种典型的黏蛋白分子，广泛用于诊断上皮性卵巢癌。上皮性卵巢癌围手术期血栓栓塞事件的发生率与术前血CA125 水平呈正相关（P＜0.05）[31]。子宫腺肌病常伴有血CA125 高表达，15 例发生CI，1 例发生DIC，2 例发生VTE 的子宫腺肌病患者伴有血CA125 的显著升高[4-13，15，21-22]，因此CA125 的升高可能与子宫腺肌病患者高凝状态有关。此外，血CA125 水平在月经周期的不同阶段有所不同，在月经期间达到峰值。在目前的研究中，大部分子宫腺肌病患者在经期发生血栓性疾病，经期检测到显著增加的血CA125 和D-二聚体水平，表明与血CA125 相关的凝血系统激活，进一步说明子宫腺肌病患者在月经期间更易发生血栓性疾病。部分患者在月经结束后或给予GnRHa 治疗或切除子宫后，D-二聚体下降的同时血CA125 也下降，最终均降至正常水平。

子宫腺肌病导致的子宫体积增加也可能是诱发静脉血栓形成的原因之一，增大的子宫会压迫髂静脉，导致血流减缓，加之子宫腺肌病患者月经过多所导致的反应性血小板和红细胞增多，使机体处于高凝状态。Yamanaka 等[2]发现当子宫腺肌病患者的子宫体积大于100 cm3时有激活凝血系统的风险。张德玉等[32]以子宫肌瘤为对照组，子宫腺肌病为病例组，比较2 组患者术前的凝血指标和血红蛋白含量，结果显示子宫腺肌病患者存在着凝血功能异常，月经过多可能参与并且加重了凝血功能的异常，而且子宫腺肌病患者的凝血酶原时间和纤维蛋白原与子宫体积呈正相关（P＜0.05），在发生CI、DIC 和VTE的子宫腺肌病患者中，77.42%（24/31）伴子宫的增大[4，6-10，12-24]。说明子宫体积过大或者月经过多都是子宫腺肌病患者出现凝血功能异常的危险因素。

6 结语

子宫腺肌病患者存在着凝血功能紊乱及高凝倾向，尤其是在月经期。导致子宫腺肌病患者发生血栓性病变的主要危险因素包括炎症、TF 表达增加、血CA125 水平升高、月经过多和子宫体积增大等。因此，当子宫腺肌病患者出现子宫体积过大，血CA125 水平明显升高或者严重出血时需要警惕发生血栓性病变的风险。其次，按照目前国内外的指南，子宫腺肌病首选药物治疗，子宫腺肌病患者如果已经存在着高凝倾向，在给予甾体激素类药物治疗时将有可能诱发血栓形成。因此，在临床上诊治子宫腺肌病时，需要警惕动、静脉血栓的发生并尽可能早期干预。