中性粒细胞活化在经导管主动脉瓣置换术后跨瓣压差升高中的研究进展

李无为 邵一兵

563000 青岛市市立医院心内科，山东青岛

主动脉瓣狭窄是一种常见的心脏瓣膜病，主动脉瓣置换术是当前治疗主动脉瓣狭窄患者的主要方法[1]。在我国，主动脉瓣狭窄以风湿性心脏瓣膜病、先天性二叶瓣畸形以及老年退行性变是引起的主动脉瓣狭窄为主要原因[2]。国外研究数据表明，未经治疗的重度主动脉瓣狭窄死亡率非常高，1年内病死率＞50%，5年内病死率＞90%[3]。重度主动脉瓣狭窄的诊断标准为经胸超声心动图检查主动脉瓣峰值血流速度＞4.0 m/s或平均跨瓣压差＞40 mmHg或有效瓣口面积＜1.0 cm2[4]。经导管的主动脉瓣置换术又被称为经导管的主动脉瓣置入术(TAVR)，是由导管将装配好的人工瓣送入病变的主动脉瓣处释放，从功能上代替病变的主动脉瓣的过程，TAVR 能明显降低患者瓣膜两侧的高平均跨瓣压差，这项手术和传统的需要开胸治疗的外科手术相比，TAVR 的优势为不需要开胸手术、对患者的伤害小、手术耗时更短、患者治疗后好转速度快、住院时间短，相比于需要开胸操作的外科瓣膜置换手术，TAVR能很大程度减小手术中的风险，在特定条件的患者中可以达到相似的甚至优于传统外科手术的手术效果，为患有退行性心脏瓣膜病但不具备行外科开胸手术条件的老年患者带来了新的希望[5-6]。

TAVR 术后跨瓣压差升高是该手术治疗后的常见问题，会不同程度地影响手术的治疗效果，严重者将导致TAVR 术后患者血流动力学问题无法得到改善，使患者左心室的后负荷持续升高，妨碍患者心功能改善，进而使患者心脏代偿性增生，最终将导致难治性心力衰竭[7]。研究表明，TAVR 术后人工瓣膜两端跨瓣压差升高会增加患者早期及晚期的病死率[8]。从理论上说，TAVR 术后瓣膜两端的压力梯度差应当无限接近于零，植入人工瓣的压力梯度差指的是血液在瓣膜两侧流入和流出时的压力差值。它反映了血液通过心脏瓣膜时所遭受到的阻力大小，阻力越大，单位时间内通过瓣膜的血流量越小，反之，阻力越小，就能有更多的血液在单位时间内通过人工瓣膜。瓣膜两侧的压力梯度差是单位时间通过瓣膜血流量的间接反映。跨瓣压差将直接影响患者术后心功能的恢复，也是评价人工瓣膜性能的重要指标[9]。

TAVR术后跨瓣压差升高的危险因素

人工瓣膜术后跨瓣人工瓣膜两侧跨瓣压差升高的原因主要有：①患者在瓣膜手术后出现了人工瓣膜-患者不匹配(PPM)现象[10]。②患者手术后植入的人工瓣出现了瓣膜功能的受损，或不能完成手术者期望的替代作用。发生的原因有生物瓣发生、人工瓣膜形成血栓和在瓣膜病变处形成血管裔[11]。

PPM：既往的研究资料显示，造成患者TAVR 术后瓣膜两端跨瓣压差升高的主要因素是PPM[12]。PPM是指植入的人工瓣膜的实际开口面积仍不能达到正常瓣膜的要求，患者尽管已经完成了手术，但手术后仍然存在主动脉瓣相对狭窄，由此产生的并发症。造成TAVR 术后PPM 的原因主要有以下两点：①手术后患者出现了PPM。造成瓣膜置换术后PPM 的原因主要为患者植入的瓣膜带有支架部分，这样带来的结果会导致植入瓣膜实际开口面积比同一口径的正常人体瓣膜要小；瓣膜的支架部分会阻塞左室流出道，造成流出道面积减小，引发左心室流出道狭窄。②上述患者在主动脉瓣的病变部位会伴随存在瓣环纤维化或瓣环钙化，上述病理改变将会造成继发性的心室重构改变，引起患者左心室的肥厚，主动脉瓣的纤维化或钙化、左室肥厚带来的改变是主动脉瓣环径的缩小，导致手术者在手术治疗中被迫给患者植入更小型号的人工瓣膜。

人工瓣膜功能的失调：术后人工瓣膜功能失调是人工瓣膜术后瓣膜两侧跨瓣压差升高的另一个原因，造成术后人工瓣膜功能失调的主要原因有生物瓣的钙化、人工瓣膜血栓和血管翳的形成。人工瓣膜血栓是TAVR 术后一种较严重的并发症，以人工瓣膜瓣叶上形成血栓为特征，伴随或者不伴随血栓栓塞，将不同程度的引起植入人工瓣膜功能损害，影响瓣膜使用寿命[13]。引起植入术后人工瓣膜两侧平均跨瓣压差的升高，其造成人工瓣膜植入后瓣膜两端跨瓣压差升高的机制目前尚未完全阐明，综合已有的研究报告，其机制可能是，植入瓣膜不同于身体的自身瓣膜，人工瓣膜主要由胶原蛋白组成，加之其伴随有支架植入，在血液通过时，人工瓣膜中的纤维蛋白原、纤连蛋白等物质成分及支架锚定处会促进血小板和白细胞的黏附，激化血小板活化和聚集，促进相应的凝血酶的产生，影响人工瓣膜两端的跨瓣压差[14-15]。瓣膜植入后，表面的胶原会激活凝血因子并募集血小板导致原位血栓形成，一般而言瓣膜植入后3个月会发生内皮化，但临床上超过此时间窗仍然会形成瓣膜血栓。

中性粒细胞活化在瓣膜置换术后跨瓣压差升高中的相关机制

活化的中性粒细胞对凝血系统的影响：中性粒细胞是人类免疫系统中丰富的免疫效应细胞，在白细胞总数中占比最大，活化的中性粒细胞能够杀灭病原菌，抵抗感染，促进伤口愈合，此外，活化的中性粒细胞会激活凝血系统，在血管再生、血栓形成中也均发挥了很大的作用[16]。中性粒细胞能够释放一种名为中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的物质。NETs 的表面电荷为负电荷，这样的电荷结构有助于结合Ⅻ因子等，通过凝血系统的级联反应，可以导致内源性及外源性的凝血途径被激活，进一步激活血小板，并最终导致纤维蛋白的合成增加，外源性凝血途径如果被激活，将进一步促进血液凝固。NETs 是一种网状结构物质，其中包含了遗传物质和蛋白质，有核小体和各种酶类，上述结构在促凝过程中也起着重要作用，其中遗传物质能够增强丝氨酸蛋白酶的凝血活性，蛋白质促进血小板的活性增强，进而促进血小板的增殖和释放，并间接地增强凝血的活性。在败血症、深静脉血栓形成和恶性肿瘤等疾病模型中，NETs 的释放已经成为中性粒细胞驱动血栓形成的主要因素[21]。中性粒细胞中还含有一种较为特殊的酶类，名为中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、NE 具有能够降解组织因子途径抑制物(TFH)的作用。一旦TFH 被大量降解，Xa 因子的活性将被激活，由此血小板将更容易黏附在病变部位，导致原位血栓形成的增加，进一步导致了人工瓣血栓形成的增加。中性粒细胞内具有带有负电荷的组蛋白，带有负电荷的组蛋白会通过静电作用与血小板相互作用，使血小板的活性增强，加速血小板的聚合附着，导致原位血栓形成，中性粒细胞的释放物质还可以为瓣膜血栓形成提供网状结构。内部的DNA和组蛋白结构或许能够改变纤维蛋白的构成，增加纤维蛋白的稳定性，降低已经形成的血凝块和血栓对组织型纤溶酶原激活剂的敏感程度，弱化纤溶反应，促进继发性的凝血功能亢进。已有的几个动物和人类研究中已经证实，中性粒细胞在血栓形成事件中的关键作用。

中性粒细胞活性增强对内皮细胞的作用：完整的内皮表面具有抗凝作用。内皮细胞受到损伤是形成深静脉血栓的常见诱因。同时，将野生型中性粒细胞受试小鼠体内，出现了凝血级联反应的激活和血小板的聚集，中性粒细胞与内皮细胞的相互作用是血小板积聚之前的关键步骤，以引发受伤血管中的动脉血栓形成。中性粒细胞活性增强在血栓形成过程中发挥了很大的作用，活化的中性粒细胞释放NE，其内部的防御素以及组蛋白也会诱导内皮细胞的损伤和死亡，中性粒细胞的组蛋白将与内皮细胞的膜磷脂结合，形成孔洞和离子流入，开放钙离子通道，导致内皮细胞钙水平升高，导致内皮细胞损伤和死亡，损伤或死亡的内皮细胞会释放活性氧，活性氧可能反过来触发上述细胞间的相互作用，形成恶性循环。

中性粒细胞的活性增强与炎性反应：长期处于的炎性反应状态可以引起宿主过度的防御反应，从而破坏宿主体内的免疫平衡，导致血栓形成增加。有很多因素能够引起中性粒细胞的活性增强，包括病原菌的感染、炎症因子释放以及免疫紊乱等。TAVR 尽管是一种较为领先的手术方案，手术创伤较传统外科手术有很大减少，但TAVR术后患者身体仍不免处于创伤后应激状态，宿主体内的微环境中会产生大量的炎症因子，其中包括有肿瘤坏死因子-α、血清白介素-8、血清白介素-6 等炎症因子，造成血管生成因子以及蛋白酶大量释放并进入血液。而且，在炎性反应综合征的研究中已证明，炎症因子能够促进中性粒细胞释放NETs，炎症因子可以通过NETs影响身体的凝血系统，并促进瓣膜手术后人工瓣膜的血栓形成。中性粒细胞具有潜在的促炎作用，炎性反应形成的趋化因子有助于中性粒细胞的活性增强，活性增强的中性粒细胞能逆向作用于上述炎症因子，炎症因子生成增加，炎性反应效应增大，最终形成恶性循环，导致血栓风险升高。

小 结

从现有的研究结果可以看出，活化的中性粒细胞在心脑血管疾病的发生发展中起到了重要的作用，通过参与影响身体的凝血系统、内皮细胞以及炎性反应系统，可能是瓣膜置换术后的瓣膜两端跨瓣压差升高的原因。但目前仍缺乏明确的研究证据表明二者之间存在明确的因果关系，也许活化的中性粒细胞对人工瓣膜两端的跨瓣压差升高仍具有其他影响机制，仍需要进一步做更广泛、更深入的研究。