3D打印医药制剂的研究进展和应用展望

陈丽萍，金鑫，林琳，范珊珊

(浙江金华康恩贝生物制药有限公司，浙江 金华 321016)

0 引言

3D打印技术是一种基于数字化模型构建的化学材料快速成型技术，采用可粘合的化学材料，借助逐层打印的路径来完成实物模型打印。作为3D打印技术的2大核心基本特征，数字化建模与快速成型本身是该种技术应用的核心所在，可以满足当下药物制剂生产方面的定制化与个体化需求。在药学领域，3D打印技术最早应用于20世纪90年代初期，而在2015年才出现了左乙拉西坦3D打印片这种基于3D打印技术生产的药物。伴随着3D打印技术在医学领域中应用及研究的深入，关于3D打印医药制剂的研究及应用也越来越多。文章系统化综述了3D打印医药制剂(以下称“3D打印制剂”)近年来的研究进展，并且对其未来的应用进行了展望。

1 3D打印制剂的研究进展

1.1 3D打印制剂剂型研究

剂型是药物的构成方式，会对药物药效及作用的发挥产生极大影响。当下关于3D打印制剂在剂型方面的研究主要包括如下四个视角：

(1)多重释药制剂。鉴于3D打印制剂可以采取逐层打印的方式构成药物制剂，这就可以使得打印出来的一片制剂可以兼有多种药物释放机制。郝文艳等[1]对3D打印技术在药物速释方面的机理进行了剖析，指出通过对打印制剂的不同层结构进行差异化设计来实现药物释放速度的调节控制，可以保证更好地发挥药物的药效。比如，可以制作缓释型、速释型以及多重药效释放速度相结合的制剂，如Khaled等[2]提出一种兼有缓释与速释功效的3D打印制剂，其中缓释层包括内层与外层两层，而速释层中的药物成分包括氢氯噻嗪、阿司匹林等药物，可以实现针对不同种药物本身药效释放需求来对药效释放速率进行合理控制，以此更容易提高药物的效果。

(2)分区型复方制剂。在借助3D打印技术制备复方制剂期间，可以结合实际的需求制作成层叠分区型、隔离分区型等不同类型，保证3D打印制剂中的相关药物成分彼此相互不接触，避免药物配伍不合理而诱发不良问题。乔森等采用3D打印技术[3]，将氧化二苯基膦和聚乙二醇二丙烯酸酯分别作为光引发剂与主要辅料，打印出涵盖扑热息痛、氨基酚、咖啡因、萘普生、氯霉素、强的松龙和阿司匹林在内的六种药物构成的层叠型3D打印制剂，并且可以相应地分成环形与圆柱形等不同的形式。

(3)异形制剂。基于数字化模型的构建，3D打印技术可以构成形状各不相同的制剂。借助制剂形状的改变可对药物药效释放行为进行改善，如Elizabeth A等选择卡维洛尔作为魔性药物[4]，应用3D打印技术构建了环形、薄膜、网状与圆柱形四种形状的制剂，并且对四者的药物释放速度进行了对比研究，结果发现圆柱形制剂的药物释放速度最慢，而薄膜制剂的药物释放速度最快。另外，制作成多种不同形状也可以来满足视觉上的需求，如针对一些儿童用药物制剂可以设计为可爱、有趣的形状，增强儿童患者对药物的顺应性。

(4)其他特殊需求的制剂。除了上述几种剂型外，基于3D打印技术的应用，也可以结合药物使用量，使用方式等差异化的需求来对剂型进行合理设计，如大载药量的剂型，或者速效型制剂等。

1.2 3D打印制剂工艺研究

在现阶段的制药领域中，基于3D打印制剂的工艺主要包括如下四种类型：

(1)液滴-粉末粘合工艺。Tian P.[5]对该种3D打印制剂的工艺进行了系统化分析，指出其主要是借助喷墨头逐层喷出液滴来使其同预先铺设的固体粉末之间进行黏合来构成药物制剂。在3D打印之前，要首先在打印机的供粉设备当中装入药粉，而墨盒中搁入粘合剂，之后在操作台上面铺设一层固体粉末，然后按照预设置的路径进行逐层打印，直至完成整个药物制剂打印为止。这种打印工艺本身制备的药物制剂涉及到比较大的孔隙率，可以快速崩解与润湿，尤其适用于制备口崩片类的药物。

(2)熔融沉积成型工艺。石靖对该种3D打印工艺在药物制剂生产中的应用进行了剖析[6]，指出其主要是借助挤出机将聚合物和药物一同构成丝材，之后再借助3D打印设备对其加热熔融来挤出细丝，之后按照预先设计的数字模型构建文件及要求，逐层堆积来构成药物制剂。该种3D打印制剂的生产工艺本身具有效率高、成本低等应用优势，但是却不适宜应用于具有热不稳定特性药物的药剂打印。

(3)压力挤出成型工艺。刘冬涵等对该种3D打印制剂的生产工艺进行了剖析[7]，指出其首先是将辅料和药物一同制备为半固体混合物，之后将它们灌装入注射器当中，借助注射器压力作用来将混合物从针头部位处挤压出来构成丝状。经过按照预定数字模型构建及要求可以逐层堆积这些丝状药物，最终可以形成干燥的药物制剂。该种制剂生产工艺中比较常用的辅料主要包括微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素和甘露醇等，实际应用中的条件比较温和，可以应用于具有热不稳定性药物的3D打印当中。但是其成型会受到半固体混合物本身流动特性的影响，如果流动性不足，那么就容易因为注射器挤出困难而对制剂的打印速度与质量带来不利影响。

(4)光固化成型技术。这种3D打印制剂的工艺是运用激光技术来对包含药物的液态树脂进行固化处理，其中的液态树脂涵盖了光引发剂与单体，在激光照射下可以使单体聚合为固态制剂。易少凌等指出这种3D打印工艺本身的精密度与分辨率都比较高[8]，生产效率也较高，但是由于涉及到激光技术以及比较多的光引发剂，整体的操作安全要求高，成本也较高。

1.3 3D打印制剂质量控制研究

相较于以往的制剂生产工艺，3D打印技术的制剂生产工艺的优势在于可以满足定制化和个性化药物制剂的生产需求。如果在应用3D打印工艺生产药物制剂期间继续应用传统药物制剂生产中按生产批次抽样检测的质控手段，那么必然会增加3D打印制剂生产的成本，不利于该种药物制剂生产工艺的推广及普及。为了促进3D打印制剂生产工艺的普及及发展，Trenf ield等基于对乙酰氨基酚片这一药物制剂的3D打印实例[9]，提出一种有效应用拉曼共聚焦显微镜与近红外光谱仪的无损质控技术，可以一次来对制剂的含量与分布情况进行准确监测。Djim Kanters等也深入探讨了3D打印工艺在医学领域应用中的质量保证措施[10]，包括计算机辅助设计(CAD)软件，根据3D打印制剂的打印工艺应用流程，对QC模型构建，打印过程的质控方式方法及要点等都进行了重点论述。在进入2020年之后，Trenf ield等又进一步提出一种基于近红外光谱对氨氯地平赖诺普利复方3D打印片含量进行测定的方法[11]，结果发现该种检测方法可以对3D打印片当中的药物含量进行无损测定，同时具有非常好的检测特异性、准确度及线性，可以用于控制基于3D打印技术所生产制剂的质量。由此可见，当下基于3D打印制剂质量控制方面的研究比较多，它们都可以很好地支持未来3D打印制剂技术的普及、推广与应用，避免因为质量问题而直接影响了3D打印制剂在未来的顺利应用与发展。

1.4 3D打印制剂应用研究

随着3D打印制剂的相关研究的深入，一些学者及科研人员开始将其应用于临床实践当中，如林威等指出氢氯噻嗪片剂与螺内酯片剂二者在临床实践应用中需要药师进行分片的比例高达100%和89.7%[12]。为了确保3D打印的分剂量片临床应用的有效性与安全性，就必须要注意对3D打印制剂的临床应用过程进行质量管控，避免因为药师使用不到位而影响其实际药效的正常发挥。与此同时，通过对3D打印制剂的应用实践进行分析，也可以为各种3D打印制剂的临床应用方案设计提供必要的指导。Zheng Zijie等对比分析了基于3D打印技术制备的螺内酯与氢氯噻嗪片剂与药师分片片剂在质量[13]、含量及外观方面的差异性，结果发现各种3D打印制剂本身的表面光滑，颜色一致，外观均为白色，但是药师手工分片却存在表面粗糙和大小不规则情况，验证了3D打印制剂在临床中应用具有可行性。

相较于常规的药剂形态，3D打印制剂在形状、颜色、大小等方面呈现为多样化特征，并且生产起来非常便利，这是传统制剂所不具备的巨大优势。特别是针对儿童群体或者伴有红绿色盲等视觉障碍等人群中，通过对相应的制剂颜色、形状及尺寸大小等进行多样化设计，可以更好地提高这些人群服用3D打印制剂的依从性，避免因为单一的药剂形态与颜色而直接影响了患者服用药物的依从性。根据Zheng Zijie等研究可知，3D打印片本身的平均血药水平同目标值非常接近，同时本身具有比较小的变异性，加之3D打印咀嚼片本身涉及到多样化的颜色与口味，所以这样会进一步提高患者服用这些3D打印制剂本身的依从性。

2 3D打印制剂的应用展望

量进行有效控制，长期服用之后会对他们的肝肾功能造成严重损伤，甚至会造成体内电解质紊乱等一些不良反应。此时如果可以应用3D打印技术，就可以综合考虑这些患者的年龄、病情、生理与病理特征等针对性制定符合他们疾病治疗需求与规律的个性化3D打印制剂，保证可以做到精准用药的同时，降低服用药物之后不良反应发生概率，增强了用药的安全性。

此外，针对老年人、儿童以及伴有慢性疾病的患者，都可以针对性开发适宜他们的3D打印制剂，保证了用药的安全性。

二是可以提升患者治疗的依从性。基于3D打印技术的应用，可以开发出许多个性化的制剂[16]，如针对幼儿或儿童可以开发色彩丰富，造型有趣的制剂，以此更容易提高他们服用药物的依从性。与此同时，基于3D打印技术的应用也可以面向于老年人群开发符合他们的专属复方3D打印制剂，只需要一片3D打印药片即可涵盖全部老年人一次需要服用全部药物的种类与数量，保证服用药物精准性与剂量准确性的基础上，降低了他们服用药物的难度，尤其是可以避免老年人群出现自行删减药物、错误或忘记服用药物等问题，相应的用药依从性也可以得到显著提高，这些都是未来3D打印制剂未来广泛应用的重要方向。

3 结语

综上所述，3D打印医药制剂本身是对传统制剂生产工艺的一种彻底革新，可以促使制剂生产水平提高到一个新的层次，尤其是可以满足定制化、个性化的制剂生产需求。但是3D打印制剂在未来发展过程中也会面临着质控问题、成本问题、药师培训问题等一系列比较突出的问题，这些都是未来发展3D打印医药制剂中需要直面的问题。

当下3D打印制剂在制药领域和临床上已经得到了应用，并且相关方面的研究成果也越来越多。基于3D打印技术的运用，可以制作多种类型传统制剂生产线无法生产的药物制剂，并且其在定制化、个性化的制剂生产方面优势非常突出[14]。随着3D打印制剂研究的深入及应用的普及，未来3D打印制剂会得到更为广泛的应用，相应的应用效果优势也越发突出。可以预见，未来3D打印制剂的应用会更加侧重如下二个方面：

一是制剂安全性。儿童、老年人等本身在生理上较成年人有一定区别，所以在药物的释放效率、药量等方面具有差异性要求。通过应用3D打印制剂可以实现个性化定制目标，所以药物的安全性更高[15]。

针对诸如伴有糖尿病以及“三高”疾病的患者，用药个性化定制目标更为必要。由于他们平时需要长期服用药物，并要结合这些病情的严重程度来对用药剂