人工智能心电图在遗传性心律失常诊断中的应用

宋文华 谢家伟 刘彤

遗传性心律失常主要包括先天性长QT 综合征(long QT syndrome,LQTS)、Brugada 综合征(Brugada syndrome,BrS)、儿茶酚胺敏感性多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,CPVT)等。年轻患者的心脏性猝死往往是相关疾病家系中唯一的临床现象,而采用当前基因分析方法进行的基因检测只能提示潜在的致病性变异或意义不明的变异。遗传性心律失常猝死风险极高,因此早期诊断和实施干预对改善患者临床预后至关重要。机器学习是人工智能最重要的研究领域之一,其重要性主要体现在能够从数据中学习,进而建立计算模型,特别是实现样本分类［1］。近年来随着大量数据源的出现、全球数字化和数据测量及收集技术的发展,人工智能的应用范围越来越广泛［2］。随着运算速度的提升和医疗数据量的增长,人工智能技术正逐渐运用于医疗行业,其中人工智能心电图对遗传性心律失常的诊治助益尤多［3-4］。计算机可以应用程序算法模仿心脏科医生解读心电图［5-7］,例如:确定心率、每一次QRS 前识别P波,以及识别病理性心电图波形变化［8］。总之,人工智能心电图不同于传统的医疗检查手段,该技术自动化读取心电图相关变量及波形,通过机器学习编程,计算结果能精准、客观地预测患者的不良临床预后。

1 先天性长QT 综合征

心电图的QT 间期代表心肌细胞动作电位的持续时间。LQTS 是一种原发性心电紊乱,患者易因恶性室性心律失常而发生心脏性猝死［9］。LQTS 病因与先天性离子通道突变和后天因素(如药物应用等)相关。LQTS 的心电图特征是QT 间期≥450 ms。GIUDICESSI 等［10］开发和验证了一种确定QTc 的人工智能12 导联心电算法。他们首先利用538 200例患者的160 万份12 导联心电图建立了一个深度神经网络(deep neural networks,DNN),并以心脏科医生反复测量的QTc 值作为金标准;随后对686 例遗传性心律失常患者进行了前瞻性验证,结果发现DNN 可以准确预测患者标准12 导联心电图的QTc。因此,应用人工智能设备预测QTc 或成为LQTS 经济有效的筛查手段［11］。另一项研究通过开发自然语言处理器测量QT 间期,与传统的心电图机相比,该处理器能更高效地识别QT 间期延长［12］。

1.1 先天性长QT 综合征的遗传学背景

LQTS 由复极电流减少或去极电流增加所致,目前已知有13 个遗传亚型。不同类型的K+通道功能缺失突变可导致1 型(KCNQ1)、2 型(KCNH2)、5型(KCNE1)、6 型(KCNE2)、7 型(KCNJ2)和13 型(KCNJ5)LQTS。Na+通道功能的增益突变导致LQTS 3 型(SCN5A)和10 型(SCN4B),L 型Ca2+通道突变导致LQT 8 型(CACNA1C,Timothy 综合征)。蛋白突变导致LQT 4 型(ANKB)、9 型(CAV3)、11 型(AKAP9)和12 型(SNTA1)。此外,长QT 间期与癫痫猝死有关,这种猝死由神经元型Na+通道亚型介导的晚期Na+电流增加引起［13-14］。

1.2 人工智能心电图在先天性长QT 综合征中的应用

TSE 等［15］在一项关于先天性LQTS 的研究中,应用了随机生存森林(random survival forest,RSF)算法。研究者引入用于生长树的新生存分裂规则,以及用于估算缺失数据的新算法。该研究纳入了1997—2019 年先天性LQTS 确诊患者的临床资料,探究该队列中室性心律失常的重要危险因素,同时比较了传统Cox 回归与RSF 算法的效能。该研究中,利用RSF 算法构建了数百棵树,以两种形式建立随机化:一是引导数据集,二是预测器上的节点分裂。

与Cox 比例风险模型相比,RSF 算法显示出明显优势［15］。该算法不仅对个体风险函数进行假设,而且对自发性室速、心室颤动(室颤)预测因子的重要性进行排序,显著提高了运算精确度。传统的Cox 或Kaplan Meier 方法基于属性的线性组合进行分析,而RSF 算法的优势在于可以处理干预措施和预测变量的影响。研究发现,除了预测接受心脏再同步化治疗的心力衰竭患者的死亡率外,RSF 算法还可改善对心力衰竭的全因死亡率、心力衰竭相关住院事件及费用的预测。此外,该模型成功预测了重症监护室内心脏骤停患者的住院死亡率,以及获得性LQTS 患者的全因死亡率。该研究首次证明RSF 算法模型对先天性LQT 的室速或室颤的预测价值更大。

2 Brugada 综合征

2.1 Brugada 综合征的遗传学背景

21 世纪初,CHEN 等［16］发现BrS 患者有一条等位基因上携带SCN5A突变基因;随后从分子水平证明BrS 为离子通道结构缺陷病,属于常染色体显性遗传病。各国学者随后又发现了数十种不同位点及类型的相关基因突变,包括GPD1-L、SCN3b、CACNA1C、CACNBβ2b、KCNE3 和KCNH2 等。

2.2 人工智能心电图在Brugada 综合征中的应用

BrS 是一种室速、室颤和心脏性猝死风险较高的心脏疾病。心电图和电生理检查等侵入性检查结合临床症状评估,可用于该病的风险分层,但难以发挥预测作用,特别是对无症状患者。既往研究中,心电图相关数据大部分由人工测量,存在不可避免的主观偏差。尽管自动化测量尚未用于BrS 的风险预测,但可能会提供人工测量难以获取的信息。

TSE 等［17］在探究BrS 相关预测因素的研究中,回顾性分析了2000—2018 年在同一家三级医院就诊的BrS 患者资料,通过机器自动提取与P、Q、R、S、T 波相关的参数,包括12 导联的心电向量值、电轴、波幅和持续时间等;主要终点是随访期间出现的自发性室速和(或)室颤事件。研究者们首先通过Cox 回归确定对主要终点有显著预测作用的心电图变量,然后生成了一个基于决策树学习方法的简单算法,即风险分层评分系统［17］。结果显示,与去极化和复极相关的自动心电图测量有助于BrS 患者的危险分层［17］。

另一项中国香港学者开展的队列研究同样应用Cox 回归确定BrS 的显著风险预测因素［18］,通过非负矩阵分解分析变量之间的非线性关系,并将其纳入RSF 模型。RSF 的优点是能够捕捉变量之间的非线性效应和复杂交互作用,从而减小预测方差和偏差,提高心电图指标对心脏骤停事件和BrS 室性心律失常事件的预测效能。综上所述,机器学习技术降低了人为因素和主观偏差的干扰,显著提高了BrS 的总体风险分层效能。

3 儿茶酚胺敏感性多形性室速

3.1 儿茶酚胺敏感性多形性室速的遗传学背景

根据致病基因的不同,目前临床上将CPVT 分为CPVT1 和CPVT2 两类。CPVT1 是常染色体显性遗传,由心肌细胞兰尼碱受体(RyR2)基因突变引起,存在于约一半的先证者中。CPVT2 是常染色体隐性遗传,较CPVT1 少见,与心肌细胞储钙蛋白(CASQ2)基因突变有关,占1%～2%。60%左右的CPVT 患者中可检出RyR2 或CASQ2 基因突变。

3.2 人工智能心电图在儿茶酚胺敏感性多形性室速中的应用

JUHOLA 等［19］提出将诱导多能干细胞来源的心肌细胞(induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes,iPSC-CMs)作为遗传性心脏病的诊断工具之一,可用于有心脏性猝死家族史或具有非特异性临床特征患者的诊断。诱导多能干细胞构造的人类心脏疾病模型既能用于研究疾病的病理生理学和治疗方法,也可以用于诊断。该模型能够检测细胞的钙信号,并利用机器学习方法通过钙瞬变图谱来检测潜在的遗传性心脏病。钙瞬变的异常在许多心脏疾病模型中都很明显。既往研究表明,健康心肌细胞对应的正常钙瞬变与病态心肌细胞对应的异常瞬变之间存在差异。该研究旨在利用机器学习方法并依据钙瞬变来区分不同的遗传性心脏病(CPVT、LQTS、肥厚型心肌病)。经验证,这3种疾病的分类准确率高达87%,表明异常钙瞬变在心脏疾病鉴别诊断中具有较高特异性;再将健康对照纳入分类,获得的最佳分类准确率仍然很高(约79%)。因此,机器学习方法是一种对iPSC-CMs 进行准确分类的有力手段,并且有望成为遗传性心脏病的有效诊断方法。研究者们也提到,随着未来更便捷、更先进方法的涌现,如将血细胞直接分化为心肌细胞,遗传性心脏病的诊断工具将更加丰富［20-22］。

4 总结与展望

机器学习是一种可以从数据中学习复杂模式的计算机算法,具有极大的医学应用潜力。随着临床记录、可穿戴设备和传感器数据、药物清单、影像资料的累积,医学的复杂性现在已经超出了人类思维水平所能处理的范畴。在临床工作中,对各类数据的认识和理解、技能和实践操作均可能因人而异;而机器学习算法经过科学的设计、验证和实施,将有助于从不同角度整合与分析医疗数据,并将其完整呈现在临床医生面前,为制定个性化的临床诊疗方案提供帮助。目前,已经开发了数种可用于预测常见基因变异并分析其致病性的工具,但相关机器学习工具还不够精确,有时甚至忽略了目标基因与疾病关系的某些重要参数。因此,还需要更多的高质量研究,进一步探索人工智能心电图在遗传性心律失常诊断中的应用。