JAK抑制剂治疗儿童斑秃的研究进展

张 兰 史冬梅 王 玮

1济宁医学院，山东济宁，272067;2济宁市第一人民医院皮肤科，山东济宁，272000

斑秃(alopecia areata，AA)在任何年龄段均可发病，中青年多见。流行病学研究显示我国斑秃患者总患病率为0.27%[1]，尚没有国内儿童及青少年斑秃的流行病学研究。在儿童斑秃患者中，女性更多更早地发病，而男性更容易出现重度斑秃[2]。发病年龄越小，变为重度斑秃的可能性越大，更易复发。目前有关儿童斑秃治疗的文献相对较少。传统治疗方法包括外用或系统应用糖皮质激素或免疫抑制剂、外用米诺地尔等。部分患者尤其是中重度斑秃患者治疗效果不佳且不良反应较多。近年来，JAK抑制剂逐渐用于治疗儿童中重度斑秃并取得良好疗效。本文就JAK抑制剂治疗儿童斑秃的研究进展做一综述。

1 JAK抑制剂

第一代JAK抑制剂有托法替尼、鲁索替尼、巴瑞替尼和奥拉替尼[3]，第一代JAK抑制剂最大的特点是能同时抑制多个JAK蛋白的激酶部分，从而抑制多种细胞因子，作用范围较广[4]。第二代JAK抑制剂包括乌帕替尼、阿布昔替尼、地塞诺替尼、培非替尼、费格替尼、非德拉替尼、帕西替尼等[3]，由于JAK1和JAK3主要参与了介导病原性细胞因子的下游信号转导，同时保留JAK2可避免对造血系统的不利作用[4]，故第二代JAK抑制剂大多选择性抑制JAK1或JAK3。本文中涉及到的JAK抑制剂均为第一代药品，其中托法替尼可选择性抑制JAK1和JAK3信号传导，同时对JAK2也有一定的抑制作用；巴瑞替尼和鲁索替尼主要抑制JAK1和JAK2。

2 JAK抑制剂治疗儿童AA的作用机制

斑秃发病过程中，不仅有Th1/IFN-γ(interferon-γ，IFN-γ)参与，Th2型免疫反应也参与其中[5]。现认为，CD8+NKG2D+T淋巴细胞产生的IFN-γ在儿童斑秃的发病机制中起主导作用[6]，IFN-γ可通过激活STAT1/2通路，诱导毛囊细胞上调主要组织相容性复合物Ⅰ类分子(MHC-Ⅰ)、NKG2DL(自然杀伤细胞活化性受体配体)、白细胞介素(interleukin,IL)-2、IL-15及趋化因子升高，导致各类效应性免疫细胞到达毛囊部位发生炎症反应，破坏免疫豁免状态，形成斑秃[7]。IFN-γ还可通过JAK1/2信号促进毛囊上皮细胞产生IL-15，后者又通过JAK1/3信号刺激IFN-γ的产生，形成正反馈，激发毛囊周围炎症反应[8]。斑秃发病相关其他细胞因子如IL-2、IL-14、IL-17、IL-21等也可通过JAK3发生JAK-STAT通路的激活，引起毛囊周围炎细胞浸润。因此，JAK抑制剂可以阻断IFN-γ、IL-15等表达，在JAK-STAT信号转导通路上游对斑秃的发病免疫机制进行阻断，从而达到治疗斑秃的良好效果。

3 JAK抑制剂在儿童斑秃中的临床应用

本文通过PubMed这一检索途径搜索近年来使用JAK抑制剂治疗儿童AA、普秃( alopecia universal，AU)和全秃(alopecia total，AT)患者(≤18岁)的文献，共18篇[9-26]，82例患者。18篇文献中有3篇提及的给药方式为外用JAK抑制剂乳膏，共18例患者；其余15篇均为口服JAK抑制剂，共64例患者，其中63例口服口服托法替尼，1例口服巴瑞替尼。

3.1 口服JAK抑制剂治疗儿童斑秃 根据年龄将64例患者分为学龄前期(3～6岁)、学龄期(7～10岁)、青春期(11～18岁)3组,分别概述3个年龄组间患者的性别、剂量、起效时间、平均用药时间及不良反应。由于纳入文章中不包含婴幼儿期(0～3岁)患者，因此此年龄段不计入讨论中。

3.1.1 学龄前期 共4例，男2例，女2例，均口服托法替尼起始剂量为每次2.5 mg,每日1次。本组患者中1例6岁患者在治疗3个月后50%头发出现生长，治疗6个月后头发、眉毛和睫毛几乎完全生长；另2例4岁患者在治疗6月后开始起效，平均治疗时间为11.7个月，其中1例患儿在治疗6月后头发再生大于50%，另1例在治疗12月后头发再生大于90%。Dai等[10]报道的1例5岁患儿在口服托法替尼每次2.5 mg,每天1次治疗6月后因疗效欠佳将剂量加至每周2.5 mg/d×4天、5 mg/d×3天，最终在治疗21个月后头发再生50%，且眉毛和睫毛完全再生。本组患者中2例患者在用药期间发生腹泻，1例患者出现上呼吸道感染，1例患者无不良反应。

3.1.2 学龄期 共20例，男9例，女11例，均口服托法替尼(其中纳入的一篇文章中有14例患者年龄在7～11岁之间，但未说明具体年龄，也计入此组)。本组患者中5例口服托法替尼起始剂量为每次5 mg，每天2次，其中1例患者在治疗3月后眉毛完全再生，但枕部毛发生长较少，继续治疗6个月后头发完全再生；2例患者分别在用药3月和6个月后头发出现完全再生；1例患者在治疗6个月后头发再生62%；1例患者治疗20月后头发再生超过50%。Craiglow等[13]报道1例患者口服托法替尼起始剂量为每次5mg，每天1次，治疗3月后疗效不佳将剂量加至每次5mg，每天2次，继续口服3个月后毛发仍再生很少。Jerjen等[14]报道的14例7～11岁患者口服托法替尼0.13～0.30 mg/kg·d，平均治疗时间为9个月，其中9例患者头发出现显著生长，3例患者头发达到完全再生。本组20例患者中14例出现轻度实验室异常，对症处理后恢复；1例在用药期间出现轻度头痛；5例患者无不良反应。

3.1.3 青春期 共40例，男20例，女13例。其中39例口服托法替尼，1例口服巴瑞替尼(其中一篇文章中有7例患者未说明具体性别)。本组患者中口服托法替尼起始剂量为10～20 mg/d。其中30例患者口服托法替尼起始剂量为每次5 mg,每天2次；在该用药剂量的患者中，2例患者在平均治疗25.5个月后，头发完全再生；6例患者治疗5～6个月后毛发明显生长；7例患者治疗3月后有毛发生长，治疗5月后毛发再生达50%；1例患者在治疗4个月后出现明显的毛发再生，治疗1年后头发几乎完全再生，该患者继续用药维持7个月后才停止治疗；Craiglow等[13]报道的13例患者平均用药时间为9个月，其中9例患者毛发出现再生，3例患者毛发再生轻微，1例患者毛发无再生；Chiang等[20]报道的1例患者治疗2个月后有细软发再生，睫毛和眉毛再生良好，治疗4个月后毛发明显再生，但在治疗5个月时出现带状疱疹，因此停药3天，治疗8个月后患者左侧顶叶头皮出现新的脱发斑，并且不断扩大，治疗10个月后由于脱发继续加重，患者认为药物无效而自行停药，治疗宣告失败。在本组患者中，托法替尼口服剂量除了10 mg/d外，也有患者采用其他剂量治疗。其中6例患者口服托法替尼起始剂量为每天早5 mg,晚10 mg，平均治疗时间为33.3个月，3例患者头发达到完全再生，2例患者头发再生达到50%以上，1例患者头发再生<50%。Akdogan等[21]报道的1例患者口服托法替尼起始剂量为每次7.5 mg,每日1次，治疗6月后毛发完全无生长。1例患者口服托法替尼起始剂量每次10 mg,每天2次，治疗32月后，头发再生<50%。Mrowietz等[22]报道1例口服托法替尼治疗18岁合并甲状腺功能障碍和银屑病的AA患者，考虑到该患者有多种合并症，给予托法替尼每次15 mg，每日1次；4周后患者毛发出现明显再生，并且银屑病关节炎症状出现缓解，因此剂量减至每次10 mg，每日1次，治疗9个月后，患者头发持续生长。在本组患者中，除了口服托法替尼治疗AA，Jabbari等报道1例口服巴瑞替尼治疗17岁AA伴蜡烛综合征(CANDLE syndrome)患者。该患者患AA7年，在治疗AA前曾应用甲氨蝶呤、糖皮质激素治疗蜡烛综合征；在研究开始前患者一直口服泼尼松12 mg/d，研究开始后患者同时口服巴瑞替尼每次7 mg，每天1次，6个月后巴瑞替尼加量至早7 mg，晚4 mg，糖皮质激素逐渐减至3 mg/d。该患者在治疗3个月后枕部头皮仅余一处脱发斑，在治疗9个月后，枕部脱发斑的毛发不断再生。经过持续的巴瑞替尼治疗，患者头发完全再生。本组40例患者中26例在用药期间出现不良反应，其中8例出现转氨酶升高，7例出现上呼吸道感染，4例出现头痛、头晕，3例出现轻度实验室异常，2例患出现带状疱疹感染，1例出现蛋白尿，1例发生食欲增加和轻微体重增加。

3.2 外用JAK抑制剂治疗儿童斑秃 Craiglow等[24]报道1例青少年晚期(未报道患者具体年龄)的AU患者外用0.6%鲁索替尼乳膏每天2次，在治疗12周后患者的眉毛几乎完全再生，但头皮毛发仅再生10%。Putterman等[25]报道11例4～6岁儿童外用2%托法替尼乳膏治疗AA，第8周时开始有毛发生长，其中8例患者脱发得到明显改善，3例患者头发再生达到美容效果。Bayart等[26]报道6例3～17岁AA患者外用托法替尼乳膏治疗2个月后开始起效，所有患者平均持续用药6个月，6例患者中有4例出现毛发再生。这4例患者中，患者1的眉毛再生率为20%，患者2的上睫毛再生率为75%，患者3和4的头发再生率分别为95%和80%。这三项外用JAK抑制剂乳膏的病例报道中，副作用仅有轻微的实验室异常和应用部位刺激。由于具有较低的理论并发症风险，因此，对于不愿接受系统性治疗的儿童斑秃患者，局部外用乳膏可能是更具有吸引力的治疗选择。

从汇总的病例数据来看，最常见的JAK抑制剂给药方式是口服，其次是局部外用软膏。与局部外用JAK抑制剂相比，口服JAK抑制剂(无论使用哪种特定的药物)获得有效应答的几率要高4倍[27]。因此，决定治疗效果的主要决定因素是给药方法，口服药物与最佳结果相关。尽管很多的病例报道了JAK抑制剂治疗儿童斑秃的效果显著，但也存在少数患者在用药期间出现了斑秃的发作。在Chiang等[20]的报道中，复发时间在持续治疗后的8个月。因此，考虑到斑秃的易复发性及发病机制的复杂性，应提前与患者及家长做好沟通，为在治疗过程中调整用药剂量和/或辅助治疗做好准备，以尽量减少复发。

4 JAK抑制剂的不良反应

总的来说，使用JAK抑制剂治疗儿童斑秃的并发症发生率很低，不良反应轻微，与成人几乎无差别。最常见的并发症是轻度感染。没有患者因JAK抑制剂相关的不良事件需要住院治疗，只需对症处理即可恢复正常。尽管如此，JAK抑制剂有可能产生严重的不良反应，包括感染和恶性肿瘤；因此，在开始治疗前应当对风险和益处进行评估。目前JAK抑制剂治疗儿童斑秃尚属于临床试验阶段，我们在临床过程中应用、在向患者及家属解释超说明书用药时需要注意做好知情同意。所有患者在使用JAK抑制剂时均获得父母同意，并被告知超说明书用药。

5 小结

斑秃治疗的目的是控制病情进展，促使毛发再生、减少复发，提高患者的生活质量。小分子靶向药物作为新型药物，正处于治疗皮肤病临床试验研究最前沿，尤其是JAK抑制剂治疗中重度斑秃，具有显著的效果和安全性。根据现有数据，支持JAK抑制剂在儿童斑秃患者治疗中的有效性。然而，目前所有的研究受到几个因素的限制:回顾性性质、样本量小、毛发专科诊所的转诊偏倚和缺乏对照组。我们尚需要广泛的临床研究和大型随机对照临床试验来评价JAK抑制剂治疗儿童斑秃的有效性及安全性。总之，我们期待更多的临床实践，对其机制和潜在疗效进行进一步的验证。