老年前列腺癌与代谢综合征关系的新进展

周晋萌,杨继红,严秋霞

1.北京医院,a 老年医学科,b 肾内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院,北京 100730;2.中国医学科学院北京协和医学院研究生院;3.北京大学第五临床医学院

前列腺癌严重威胁着老年男性的身体健康。代谢综合征与前列腺癌密切相关，但是两者之间的确切关系及相关的机制还未完全阐明。同时，前列腺癌患者合并代谢综合征也越来越多，对前列腺癌与代谢综合征关系的研究也愈加重要。基于此，本文将从以下方面对两者关系进行简述。

1 前列腺癌(PCa)与代谢综合征

1.1 前列腺癌 PCa是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,也是全球老年男性癌症死亡的第六大原因[1]。研究表明,亚洲国家人群的前列腺癌发病率比西方国家人群低10～15倍,原因可能是因为西方国家的饮食结构(脂肪和肉类摄入过多)以及久坐的生活方式等[2]。另外,高龄是影响前列腺癌发生的重要因素,约99%的前列腺癌发生在50岁以后。我国随着饮食结构的改变以及人口老龄化速度的加快,老年前列腺癌的发病率呈逐年增长的趋势。根据我国肿瘤登记年报结果显示,我国60岁以下前列腺癌的发病率是6.55/10万,而60岁以上前列腺癌的发病率是819.05/10万。研究表明,由于≥60岁的老年前列腺癌临床症状不典型,导致发现较晚,所以发现时临床分期相对较晚,提示早筛查和早发现对老年前列腺癌的防治具有重要意义。此外,老年患者由于常伴有高血压病、糖尿病、高血脂症等多种基础疾病,前列腺癌的发生发展会对老年患者的身体健康造成严重的影响,且在治疗决策方面也与其他患者存在一些区别,因此在制定老年患者的治疗方案时,应权衡利弊,选择相对获益最大的治疗方案[3-4]。

1.2 代谢综合征(MS) MS是一组心血管危险因素,包括高血压、肥胖(中心性肥胖)、糖代谢异常以及血脂异常(三酰甘油水平升高和高密度脂蛋白水平低)。在美国60岁以上的人群中MS的患病率大于40%。研究表明,MS可能与一些癌症的发生发展密切相关,如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌和胰腺癌等。目前MS是世界公认的影响前列腺癌发生发展的重要的危险因素之一[5]。

自1988年内分泌学家Reavan首次提出MS以来,其临床诊断标准不断完善,目前临床上常用的是2005年由国际糖尿病联盟(IDF)制定的MS的全球统一标准,该标准明确了以中心性肥胖为核心,腰围作为中心性肥胖的诊断标准,并区分了全世界不同人种的腰围分割点:华人及南亚人为男性≥90 cm、女性≥80 cm;日本人为男性≥85 cm、女性≥80 cm;欧洲男性≥94 cm、女性≥80 cm;美国男性≥102 cm、女性≥88 cm。同时需要满足以下4项中至少2项:①血压≥17/11 kPa;②三酰甘油≥1.7 mmol/L;③高密度脂蛋白胆固醇(男性)<1.03 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇(女性)<1.29 mmol/L;④空腹血糖≥5.6 mmol/L。此标准在临床上简单易行,因此应用更加广泛。

2 前列腺癌与代谢综合征关系的流行病学研究

2.1 发病风险 MS与前列腺癌的发病率密切相关。一项由挪威进行的长达27年的前瞻性队列研究发现,与普通人群相比,MS患者患前列腺癌的风险更高,其中具有MS诊断标准中2项或3项危险因素的患者罹患前列腺癌的风险分别提高了23%和56%[6]。而美国进行的一项病例对照研究表明,在非洲裔美国人群中MS与前列腺癌的发生率呈明显正相关,但在高加索人群中MS与前列腺癌的发生率并无相关性[7]。因此关于MS是如何影响前列腺癌的发生率仍存在争议,可能的原因是:首先,如果将MS各组分如糖尿病、高血压、肥胖和高脂血症等合并研究容易忽略单独组分对前列腺癌的影响以及组分间的相互作用,从而会使统计分析的混杂和偏倚增加;其次,如果将MS各组分对前列腺癌的影响进行分别研究后,得出的结论将更加复杂和难以解释,因为MS各组分对前列腺癌的影响之间存在矛盾。相关研究表明,糖尿病和低胆固醇血症会降低前列腺癌的发生率[8],而高血压会增加前列腺癌的发生率[9],另外肥胖可以减少低级别前列腺癌的发生,但会增加高级别和进展期前列腺癌的发生[10]。因此,科学地客观地评价MS与前列腺癌的发生率较困难,因为MS各组分在前列腺癌发生进展过程中所占的权重不太清楚,导致其机制复杂。虽然目前对MS到底是如何影响前列腺癌的发生发展不太清楚,但大部分学者认为MS可以提高前列腺癌的发生率,尤其是可以促进高级别和进展性前列腺癌的发生[11-13]。

2.2 临床预后 一项长达30年的纵向人群研究结果显示,与对照组正常前列腺癌患者相比,C肽升高的肥胖前列腺癌患者的预后较差,其特异性死亡风险比升高了2.66倍(95%CI:1.62～4.39)[14]。此外,相关的研究表明,高体重指数(BMI)和高血糖前列腺癌患者预后相对较差,其治疗后生化复发的风险明显高于对照组,BMI每升高5 kg/m2,患者术后生化复发的风险就会提高21%[15]。另一项研究证明了高血压和肥胖是前列腺癌根治术后生化复发的独立危险因素[16]。另外,代谢综合征对转移性前列腺癌患者的预后也有负面影响。研究表明,C肽升高的前列腺癌患者在接受去势治疗后,进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的时间明显缩短(16个月比36个月)[17]。另一项回顾性研究表明,在接受去势治疗的前列腺癌患者中,治疗前胰岛素样生长因子(IGF)与胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)比值高的患者相较于比值低的患者在治疗后进展为CRPC的时间大大缩短(12.4个月比21.9个月)[18]。

3 病理生理学机制

3.1 胰岛素、胰岛素样生长因子以及C肽 糖尿病患者中胰岛素抵抗是MS的核心组分,此类患者体内胰岛素和IGF水平均较高,两者可以作为生长因子或者通过调节其他生长因子的表达,从而直接或间接地影响前列腺癌的发生发展。胰岛素超家族是一类促进生长的多肽,其可以通过调节机体的代谢而发挥作用。该家族可以通过激活多种信号传导通路,从而调节机体代谢,如PI3K/Akt/mTOR、Ras/ MAPK、环氧化酶-2(COX-2)以及S6激酶通路等。这些通路激活后,可以进一步激活其下游一系列靶基因/酶,从而促进脂肪、胆固醇及类固醇合成[19]。研究表明,在CRPC以及高级别前列腺癌患者中可检测到胰岛素受体下游信号通路的突变[20],例如P13K/Akt信号通路中发生负调节因子PTEN的缺失。前列腺癌患者中存在多种可能依赖胰岛素的肿瘤细胞存活机制,如胰岛素可以促进前列腺癌细胞中脂肪、胆固醇以及类固醇的生成,从而维持细胞的功能[21]。研究发现,胰岛素样生长因子是细胞丝裂原,而胰岛素可以通过增加IGF-1的来源,即促进IGF-1的分泌并且抑制IGF-1结合蛋白的产生,促进前列腺癌细胞的有丝分裂,从而促进细胞的增殖[22]。此外,与低C肽水平患者相比,高C肽水平的前列腺癌患者的死亡风险提高了4.2倍[23]。研究还表明,血清胰岛素水平以及C肽水平均与高级别前列腺癌的发生率和病死率呈明显的正相关[24]。

3.2 脂肪因子 肥胖是MS的重要组分,主要表现为体内白色脂肪组织和脂肪细胞的增多。研究表明,脂肪细胞合成与分泌的多种具有生物活性的脂肪因子如瘦素、脂联素等,通过自分泌、旁分泌、内分泌等途径作用于相应靶器官,从而发挥调节作用,其中有部分脂肪因子参与了前列腺肿瘤的发生发展。体外实验发现,瘦素可以通过促进前列腺癌细胞系PC3以及DU145的增殖、侵袭和迁移,并具有抑制肿瘤细胞的凋亡,从而促进肿瘤的进展[25]。同时,瘦素通过上调血管内皮生长因子、转化生长因子-β1、碱性成纤维细胞生长因子等的表达,起到促进血管生成的作用。与瘦素不同,脂联素水平和机体的体重指数呈负相关,即在肥胖人群中脂联素水平相对较低。细胞实验表明,脂联素可以通过恢复被抑制的P53的表达,从而抑制前列腺癌细胞的生长,同时拮抗瘦素以及IGF-1对肿瘤细胞的增殖作用[26]。

3.3 炎症因子 MS可以引起机体慢性炎症状态,增加体内促炎症因子水平,形成促瘤微环境。研究发现,MS患者体内促炎因子肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6以及IL-8较高,这些促炎因子可以通过激活核因子κB信号通路,从而促进前列腺癌的发生和进展,此外,体外实验发现,IL-6对雄激素依赖性与非依赖性前列腺癌细胞系的增殖与转移均有作用,长期暴露于IL-6的前列腺癌细胞,异体移植后成瘤速度更快、肿瘤体积与重量更大[27]。

4 与代谢综合征相关的前列腺癌新兴的治疗进展

4.1 胰岛素增敏药物 二甲双胍是最常用的降血糖药物之一,现已被广泛应用于治疗代谢综合征的各种紊乱如肥胖、胰岛素抵抗以及高脂血症[28]。二甲双胍通过抑制肝糖原分解,增加外周组织对胰岛素的敏感性而降低体内胰岛素水平,并通过激活AMPK信号通路、降低细胞周期蛋白D1的水平,从而抑制前列腺癌细胞的增殖以及肿瘤的生长,目前已有相关的研究开始评价使用二甲双胍治疗前列腺癌的安全性和有效性。另外,有研究指出,二甲双胍不仅可以治疗肥胖、高脂血症以及2型糖尿病等代谢综合征,而且可以降低前列腺癌的发病率和总体病死率[29]。一项回顾性研究表明,合并有糖尿病的前列腺癌患者,服用二甲双胍以后,不仅可以降血糖,而且可以降低肿瘤的生化复发、前列腺癌特异性死亡风险,进而使得患者的总体生存期延长了8.7年[30]。

4.2 针对MS介导前列腺肿瘤靶点的新型药物 由于MS可以影响前列腺癌的发生和进展,因此研发针对MS介导的前列腺肿瘤发病靶点的新型药物正越来越受到重视。体外实验表明,脂联素通过激活AMPK信号通路,从而影响mTOR的信号转导,抑制前列腺癌细胞的增殖,该研究对前列腺癌的辅助治疗提供了很好的应用前景。研究还发现,IGF信号通路在前列腺癌的发生发展中发挥着重要的作用,基于此,目前已开展的多项前瞻性研究已开始验证将其作为前列腺癌药物治疗靶点的可行性和安全性[31]。此外,目前的针对新靶点的干预还包括抑制PI3K/Akt/mTOR、Ras/MAPK、COX-2以及S6激酶等通路,部分药物已处于临床Ⅰ、Ⅱ期试验。