甲状腺激素与心血管疾病的研究进展

胡家宾,李艳蓉,刘德平

1.中国人民解放军联合参谋部警卫局卫生保健处,北京 100017;2.国家药品监督管理局药品审评中心;3.北京医院心内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院

甲状腺激素对心血管系统有广泛的影响[1]。甲状腺激素在调节心肌、血管及其代谢生理中起着重要作用,可诱发心血管危险因素,导致心血管系统疾病。其中,甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、亚临床甲状腺疾病可通过上述作用导致心血管系统疾病。同时,心血管疾病也可出现甲状腺激素水平异常,从而增加心血管疾病的发病率及病死率。本文就甲状腺激素与心血管疾病的最新研究进展进行综述。

1 甲状腺激素的代谢

甲状腺产生和分泌甲状腺激素由下丘脑促甲状腺素释放激素(TRH)调节,TRH刺激促甲状腺素(TSH)的产生和分泌,而TSH负反馈调节甲状腺激素水平。甲状腺激素分为2类,四碘甲状腺原氨酸(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)。甲状腺激素的主要形式是T4,它主要作为一种前体激素发挥作用,而T3被认为是具有生物活性的甲状腺激素。甲状腺激素受体对T3的亲和力大约是T4的10倍;因此,T4必须转化为T3才能产生有效的甲状腺激素受体介导的效应。虽然T4是T3的前体激素,但T4可以通过多种组织(如血管)中的甲状腺激素受体直接发挥作用[2]。

甲状腺激素代谢主要由3种脱碘酶调节。Ⅰ型碘甲状腺原氨酸脱碘酶(D1)和Ⅱ型碘甲状腺原氨酸脱碘酶(D2)生成甲状腺外T3。Ⅲ型碘甲状腺原氨酸脱碘酶(D3)将T3和T4分解为非活性产物。甲状腺激素在体内的功能取决于血清和细胞内甲状腺激素水平,由脱碘酶调节。心肌细胞中D3活性的增加会降低左心室中T3的水平,导致局部甲状腺功能减退[3]。

2 甲状腺激素对心脏的作用

2.1 甲状腺激素对心肌的影响 甲状腺激素(TH) 可以通过基因和非基因对心肌发挥作用。T3通过与甲状腺激素核受体(TR)结合发挥基因作用,特别是与TRα和TRβ结合[4]。TH主要通过单羧酸转运蛋白(MCT)8和10进入细胞。T4通过D1和D2转化为T3,生成的T3进入靶细胞的细胞核,与特异性TR结合。TR为配体依赖性转录因子,一旦与T3结合,则将与其他核受体[如维甲酸X受体(RXR)]形成二聚体[5]。TR-RXR复合物通过与上游启动子区的甲状腺激素反应元件(TRE)结合后调节靶基因的表达,并招募其他转录辅因子。与辅因子结合后,启动子区域可以激活或抑制基因的转录[6]。转录辅因子可以是激活因子或抑制因子。激活因子与核受体结合,通过乙酰化组蛋白促进转录激活基因。另一方面,抑制因子通过招募组蛋白去乙酰化酶抑制基因[7]。

TH通过正调控和负调控基因的转录对心脏发挥作用。受T3影响的正调控心脏基因包括:a-肌球蛋白重链(MHC)、电压门控K+通道、肌浆网Ca2+-ATP酶(SERCA2)、Na+/K+ATP酶、β1肾上腺素受体、腺嘌呤核苷酸转位酶(ANT1)、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白、苹果酸酶、心钠素;受T3影响的负调控心脏基因包括:β-MHC、Na+/Ca2+交换通道、磷化氢、腺苷酸环化酶Ⅴ、Ⅵ型、TRα-1、MCT8、MCT10、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白Gi[6]。

心肌细胞的收缩依赖于α-MHC和β-MHC。T3上调肌球蛋白α-MHC,下调β-MHC[2]。此外,SERCA2也参与心肌细胞收缩,是T3调控的关键靶点[8]。在肌丝收缩的松弛阶段,SERCA2将Ca2+泵回肌浆网。SERCA2受到T3的正调控,而T3同时负调控其抑制剂磷蛋白(PLB)。PLB通过磷酸化调控SERCA2的离子转运能力,磷酸化的PLB降低SERCA2将Ca2+泵回肌浆网的能力[2,8]。T3的总体作用是增加钙循环,从而实现最佳的心肌细胞松弛和收缩[2]。因此,血清T3水平不足可能在心脏疾病中发挥重要作用,特别是导致舒张功能障碍[8]。

尽管TH对心脏的绝大多数作用是通过核受体介导的,但TH也可以通过不依赖于蛋白质合成的离子转运通道对心肌细胞和血管系统发挥作用[8]。体外和体内研究已经证明TH可以通过与膜整合素受体相互作用以及通过影响细胞质中的信号转导通路发挥非基因作用[9]。TH的非基因作用是通过磷酸化和激酶激活途径来调节的,包括生长、代谢和发育等生理作用[10]。TH的另一个非基因作用是与TH受体整合素αvβ3结合,参与信号转导通路的PI3K和ERK1/2,并通过激活Akt/PKB激活基因转录,如缺氧诱导因子1a(HIF1a)[11-12]。TH的这些核外或非基因作用还包括缓慢失活的钠通道的快速募集、Ca2+ATP酶活性的激活以及Na+/K+ATP酶活性的增加。由于TH在体内的水平相对稳定,它们对这些通道的作用可能决定基础心肌兴奋性和动作电位的持续时间[13]。TH对心脏的非基因作用是显著的,因为已经证明它对缺血动物心脏具有心脏保护作用[13-14]。

2.2 甲状腺激素对血管的影响 TH除了对心脏的作用外,它还对血管平滑肌细胞具有基因和非基因作用。TH的非基因作用靶向膜离子和内皮型一氧化氮合酶,后者生成的一氧化氮在血管平滑肌细胞中可引起血管舒张。血管舒张导致动脉压力下降,从而增加心输出量,以代偿外周血管阻力的降低。TH还间接影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统。TH降低外周血管阻力,进而引起平均动脉压下降,肾脏球旁器肾素的合成和分泌增加,导致钠潴留。TH的总体作用是降低外周血管阻力和后负荷,但血容量和前负荷增加,最终导致心输出量增加[15]。

2.3 甲状腺激素对血脂的影响 Mason等[16]首先确定了TH对胆固醇的影响,此后有研究[17]证实低TH水平与高胆固醇血症相关。一项多中心研究发现,与甲状腺功能正常人群不同,1%～13%的甲状腺功能减退症患者患有高胆固醇血症[18]。TH的降低与血脂水平呈负相关,与健康对照组相比,TSH值为5.1～10 mIU/L的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的增加更为显著[19]。

甲状腺功能减退导致总胆固醇合成增加,降解减少,同时增加LDL-C水平。T3通过内质网中的固醇调节元件结合蛋白(SREBP)介导胆固醇的合成。随后SREBP被裂解并转运至细胞核,与转录因子固醇调节元件(SRE)结合,以启动LDL受体(LDLR) 和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)基因的转录[20-21]。在甲状腺功能减退症中,上述过程减少导致LDLR和SREBP-2活性降低。对大约3 000人进行的2项横断面研究表明,与年轻患者相比,甲状腺功能减退的老年人群的血脂水平更高。研究还表明,TSH值高于5.5 mIU/L时,胆固醇水平会增加0.234 mmol/L[22-23]。这种由甲状腺功能减退引起的血脂异常引起动脉粥样硬化、促进炎症和氧化应激,这些都会导致内皮功能障碍和心血管疾病[24-25]。一项荟萃分析研究表明,使用左旋甲状腺素治疗甲状腺功能减退症可降低亚临床甲状腺功能减退症患者的总胆固醇和LDL-C[26]。

2.4 甲状腺激素与血栓栓塞 甲状腺激素影响凝血功能,并导致血栓栓塞。由于血小板表达T4受体而非T3受体的αvβ3,故甲状腺功能亢进可导致血小板聚集,从而增加血栓栓塞的风险[27-30]。此外,T4通过αvβ3调节趋化因子CX3CL1,诱导血小板聚集,促进病理性凝血[30-32]。一项对大约2 000万人进行的大型登记研究表明,甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退与静脉血栓栓塞事件显著相关。与甲状腺功能正常的患者相比,甲状腺功能减退患者肺栓塞的发生率几乎增加了2倍。与肺栓塞一致,1.36%的甲状腺功能减退患者发生深静脉血栓形成,而甲状腺功能正常患者发生深静脉血栓形成的比例为0.84%[33]。其他研究也显示了甲状腺功能亢进与静脉血栓栓塞风险之间的关系[34-35]。Lerstad 等[36]的研究表明,与健康人群相比,低TSH患者发生静脉血栓栓塞症的风险增加了2倍。这是因为甲状腺功能亢进或亚临床甲状腺功能亢进增加了血管性血友病因子(VWF)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、因子Ⅲ 和因子Ⅸ 的释放[28,37]。有研究[38]表明,使用左旋甲状腺素治疗亚临床甲状腺功能减退症6个月可逆转达到血栓前状态。

3 甲状腺激素与心血管疾病

3.1 心力衰竭 心力衰竭与甲状腺功能异常之间的关系已被越来越多的研究证实。T3具有心脏保护作用,因此,在甲状腺功能异常的情况下,心脏功能可能受损[39]。部分甲状腺功能亢进患者出现劳力性呼吸困难、水肿和颈静脉扩张,提示存在充血性心力衰竭[6]。该发病机制为TH降低外周血管阻力,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,导致钠水滞留,从而增加血容量和每搏量。甲状腺的心脏效应加上低外周血管阻力、增加的血容量导致高心输出量状态。随着时间的进展,可导致左心室功能障碍和心力衰竭[40]。甲状腺毒症也可引起心动过速,并可导致心动过速介导的心肌病,为继发性心室功能障碍,可通过减慢心率逆转心室功能[41]。

此外,对不明原因右心心力衰竭患者,应考虑是否存在甲状腺功能亢进。甲状腺功能亢进引起右心心力衰竭的机制为高心输出量导致内皮损伤,促进肺血管扩张剂的代谢,增加肺血管阻力,从而导致右心室肥厚[42]。然而,由甲状腺功能亢进引起的慢性心力衰竭较罕见,但如果高心排血量患者不接受治疗,他们可能会出现收缩功能障碍,最终导致心力衰竭,这在已有心血管疾病的患者中更为常见[42]。同时,缺乏TH也会增加心力衰竭的风险[43]。各种实验表明,由于α-MHC表达减少和β-MHC表达增加,甲状腺功能减退可引起心脏萎缩,并导致心室扩张[44-45]。心脏超声心动图显示甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退患者心脏舒张功能受损[33]。在亚临床甲状腺功能减退症中,等容舒张时间的延长和E/A比值的降低也证明了早期舒张功能受损[43,46]。此外,心力衰竭、心脏手术和心肌梗死患者的TH代谢发生改变,如血清T3水平降低,可导致心功能不全[47]。在对心力衰竭患者进行T3治疗的试验中,采用放射性核素心室造影进行评估,对稳定的慢性心力衰竭和低血清T3水平的患者进行3个月的口服T3治疗发现其未显著改善左心室功能,但患者的左心室射血分数改善了3%[48]。

3.2 心律失常 TH能影响心率(变时效应)和传导(变力效应)。T3通过钠泵发挥其电生理效应,并增加Na+/K+通透性[49]。T3介导的心率增加是通过提高窦房结离子电流实现的[13]。

心房颤动、心房扑动和窦性心动过速是显性或亚临床甲状腺功能亢进患者最常见的心律失常[50-51]。10%～15%的甲状腺功能亢进患者发生心房颤动[52]。心房颤动在老年人群中更为常见。一项研究发现,年龄>60岁的甲状腺功能亢进患者中心房颤动发生率为25%,而年龄<60岁的甲状腺功能亢进患者心房颤动发生率仅为5%[53]。亚临床甲状腺功能亢进患者在随后的10年中发生心房颤动的发生率比TSH正常的患者高3倍[52]。甲状腺功能亢进患者也有较高的室上性心动过速的风险。但是,室性心律失常在健康人群和甲状腺功能亢进患者中的发生率相似[54]。

通过临床和实验研究,甲状腺功能亢进和心房颤动之间的关系已得到充分证实;然而,甲状腺功能减退对心房颤动的影响尚不清楚[55]。一些病例报告表明甲状腺功能减退可能增加心房颤动的风险[56],而一项队列研究则发现甲状腺功能减退患者发生心房颤动的风险很小[57]。但Zhang等[55]在大鼠身上进行的一项研究发现,甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进都与心房颤动易感性增加有关。他们发现,尽管甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进增加了心房颤动易感性,但它们对心房电生理参数有不同的影响。甲状腺功能亢进症会增加心率并缩短有效不应期,而甲状腺功能减退症则与之相反。长期暴露于与甲状腺功能减退相关的高TSH水平可通过增加Ca2+电流的去极化和降低K+电流的复极来延长心脏动作电位,从而增加心房颤动的风险[58]。

3.3 急性心肌梗死 急性心肌梗死后出现低T3综合征(T4和TSH浓度正常,血清T3水平降低)的患者高达20%,出现亚临床功能减退的患者为12%[3]。T3降低与实验研究一致,实验研究显示急性心肌梗死后循环甲状腺激素的变化是D3活性增加,D1和D2活性降低的结果[59]。急性心肌梗死早期发生的TH代谢异常与心血管不良事件的发生率增加相关。TH降低的程度与急性心肌梗死心功能损害严重程度和炎症水平增高相关[60-61]。

低水平T3和反三碘甲状腺原氨酸(rT3)的增加是短期和长期病死率的预测指标[62]。在501例急性心肌梗死患者中(其中34%有低T3综合征),随访时游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平低的患者的主要心血管事件发生率高于FT3水平正常的患者,且FT3是心血管事件最重要的预测因子[63]。另一项457例急性心肌梗死患者的研究中,甲状腺功能异常(包括亚临床甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能亢进和低T3综合征)与主要心血管事件的发生率增高相关[64]。此外,在急性心肌梗死早期再灌注治疗的患者中,循环中T3水平与早期、住院期和6个月随访期左室射血分数相关。急性心肌梗死6个后的T3是早期和随访期间左室射血分数变化的独立预测因子[65]。

4 结论

甲状腺激素在调节心脏和血管生理中发挥重要的作用。越来越多的证据增加了在分子水平上认识和理解了甲状腺激素对心血管疾病的作用。甲状腺激素水平的改变也会对心血管系统产生不良影响。然而,甲状腺激素也受到心血管疾病的影响,如心力衰竭和急性心肌梗死,甲状腺激素水平异常可能是预后不良的标志,甲状腺激素替代治疗已经用于心力衰竭等疾病,且被证明是安全有效的。然而,仍需要进行大规模、随机、对照试验去证实甲状腺激素替代治疗用于心血管疾病甲状腺功能异常患者的安全性和有效性。