经导管二尖瓣置换术治疗二尖瓣反流的研究进展

张新鑫，朱黎明，焦国庆

南京医科大学附属无锡人民医院心脏外科，江苏 无锡 214000

研究显示，二尖瓣反流（MR）是临床较常见的一种瓣膜疾病，75岁以上人群中发病率约10%［1］。如果不及时治疗，90%的MR患者将发生心力衰竭，5年内病死率高达50%［2］。一项调查评估显示，我国重度MR患者约550万［3］，需干预治疗的MR患者约750万。经导管二尖瓣置换术（TMVR）是指经导管应用介入方式对病变二尖瓣进行处理的一种新型技术，主要应用于外科手术高风险或因身体原因无法进行外科手术治疗的二尖瓣病变患者。与传统治疗方式比较，TMVR患者创伤小、术后恢复快，未来随着技术及器材的改进和术者治疗经验的积累，有望成为MR一种新的治疗选择。现将经导管二尖瓣置换术治疗MR的研究进展综述如下。

1 MR及其TMVR

二尖瓣又称左房室瓣，位于左心房和左心室之间。二尖瓣由二尖瓣瓣叶、瓣环、瓣下腱索、乳头肌等组成。二尖瓣瓣环呈三维鞍形［4］，位于左心房和左心室汇合处，其有1个与主动脉瓣复合体相连的前峰和1个与二尖瓣后叶相连的后峰。二尖瓣前叶呈圆形，占据二尖瓣瓣环周长的三分之一；二尖瓣后叶为半月形，占据二尖瓣瓣环周长的三分之二。二尖瓣的生理功能是在心室收缩时为了防止血液逆流会关闭室口，以保证心脏收缩时血液的正常流动。二尖瓣如出现关闭不全的情况，则会有血液反流或心室充血不足等症状。MR是指二尖瓣无法完全闭合导致心室收缩时血流从左心室流入左心房的一种疾病，是二尖瓣疾病的主要类型。MR发生的主要原因为二尖瓣关闭不全，可分为原发性和继发性两种。原发性二尖瓣关闭不全因二尖瓣退行性病变，导致瓣膜结构发生异常；继发性二尖瓣关闭不全是由于心室重构导致二尖瓣扩张，其他二尖瓣结构相对完整。在欧美国家，MR最常见的病因为二尖瓣退行性病变［5］；在我国，MR最常见于风湿性心脏病患者。因溶血性链球菌的感染，风湿性心脏病心脏瓣膜出现病变，使二尖瓣关闭不全，导致MR发生。在心脏收缩期，MR患者血液通过左心室反流到左心房，长期MR会导致左心房扩大，肺动脉压力升高。

TMVR是将人工瓣膜在体外压缩后借助导管送达体内并释放固定在二尖瓣环的治疗手术。依据二尖瓣病变的具体情况，在广义上可将TMVR分为瓣中瓣、环中瓣、自体环中瓣和自体瓣中瓣置换术。前三种手术中的人工生物瓣瓣环、成型环或钙化的自体二尖瓣环能起到较好固定支撑作用，临床使用经导管主动脉瓣置换术瓣膜即可完成TMVR。自体瓣中瓣置换术患者二尖瓣瓣环并无明显钙化，属于真正意义上的TMVR；且自体瓣中瓣患者占二尖瓣病变的绝大多数，自体瓣中瓣置换术已成为TMVR技术的主要研究对象。TMVR最初主要经心尖置入，这样可最大限度地减少引导器与二尖瓣之间的距离。然而TMVR具有相对侵袭性，从TMVR实施经验看，这一路径显著增加了患者的病死率，且多数接受经心尖TMVR的患者都会留有功能性MR。研究显示，经股静脉-房间隔路径和经心尖路径置入成功率相似，但前者病死率略低。因此，尽管经股静脉-房间隔路径存在手术操作和工程学设计上的挑战，但仍是TMVR的优先选择。

2 TMVR围术期成像技术

2.1 超声心动图TMVR的成功依赖于多模态影像学评估和指导，其中超声心动图在围术期起重要作用。目前，二维超声心动图仍是识别二尖瓣疾病类型和严重程度分级的标准方式［6］，可提供关于左右心室大小、功能及肺动脉压、二尖瓣瓣环环、环状钙化、瓣下结构等有价值的信息。手术过程中，经食管超声心动图可引导定位心尖穿刺位点；而对于股静脉-房间隔路径，经食管超声心动图可更好地掌握房间隔的解剖结构及与二尖瓣间的关系。瓣膜植入时，全程采取二维联合三维超声引导可实现对瓣膜的精准定位，同时还可以重点评估以下几个方面：如瓣膜的锚定、瓣膜功能、瓣周密封性、左心室流出道（LVOT）、左右心室功能以及是否存在并发症等［7］。术后应在出院前及出院后定期行超声心动图随访，评估装置的稳定性、位置有无偏移及LOVT流量等。

2.2 多排螺旋CT（MDCT）MDCT检查可分析瓣环的大小与人工瓣膜的尺寸，了解环内钙化的程度和形式，对手术至关重要。MDCT优势在于采集高分辨率数据后可进行三维重建，从而对心脏形态进行详细可视化，同时对LOVT的描述提供了相关附加信息［8］，因此成为超声心动图评估MR时不可替代的辅助手段。与超声心动图相比，MDCT的劣势在于时间分辨率较低，不能实时成像，因此对于薄的、可移动的组织（如腱索和瓣叶）显影较有限。另外，应用MDCT还需要考虑辐射暴露和碘造影剂使用等因素。在行MDCT时遵循现代成像协议并尽可能限制瓣膜区域覆盖的范围，可有效减少辐射暴露［9］。

3 各类TMVR治疗系统及其临床评价

3.1 Tendyne系统Tendyne系统是一种可重新定位、可回收的TMVR设备。该设备通过34-F鞘管经心尖置入，由2个自膨式镍钛合金支架组成，内含有1个三叶猪心包瓣膜。Tendyne系统瓣膜在展开后通过系绳固定在心尖外膜垫上，调整系绳的长度和张力可优化瓣膜位置以减少MR，最大限度地减少装置移位的风险［10］。Tendyne系统瓣膜自2014年首次进行人体至今已实施1 000多例，全球临床应用经验最丰富。近期有研究者报道了100例应用Tendyne系统瓣膜患者2年的随访结果，39例死亡患者中17例发生于术后90 d内；存活患者中无MR或存在轻度MR。目前，Tendyne系统的关键性临床试验SUMMIT（NCT03433274）正在进行中。此试验计划纳入1 010例患者并随机分为Tendyne组和传统手术组，主要观察结局包括全因病死率、心血管相关住院率、中风和1年后二尖瓣再次干预率。该系统的D形外框、系绳等结构在治疗重度瓣膜钙化患者方面具有独特的优势，随着未来对于患者选择的更加精确与规范，可能对二尖瓣结构复杂的高危患者更有利。

3.2 Intrepid系统Intrepid系统采用双层支架设计，外部为镍钛合金支架（有43、46、50 mm 3个尺寸），内含1个27 mm的三叶牛心包瓣膜。外框架心室部较硬，为内部结构提供机械保护，可防止在整个心动周期中因外部压力导致瓣膜变形［11］。研究显示，50例早期MR患者成功置入48例，30 d内7例死亡，2例发生卒中，随访6个月后所有存活者均为轻度MR［12-13］。最近公布的可行性研究结果显示，2020—2021年15例患者中有14例成功置入Intrepid系统瓣膜，术后平均住院时间为5 d，术后30 d内无死亡及卒中发生，所有置入者均未见明显MR及瓣周漏［14］。但Intrepid系统在设计中没有关闭心尖通路的安全装置（如Tendyne系统的心外膜垫），这可能造成术后患者心尖出血甚至死亡（如患有严重心肌病者）。

3.3 Cardiovalve系统Cardiovalve系统是1个自我膨胀的牛心包三叶瓣，有3种尺寸（中、大、特大），带有心房和心室两个框架，使用28-F鞘管经房间隔输送。早期临床试验结果显示，5例患者成功置入该瓣膜且均无明显MR，术后30 d病死率为60%，死亡原因主要是大出血事件。近期有研究报道了第1例经股静脉置入Cardiovalve系统瓣膜患者术后2年的随访结果，显示目前状况良好，左室射血分数35%，瓣膜功能正常且无旁周漏［15］。Cardiovalve系统优势在于该瓣膜固定在原生瓣叶上，未破坏心脏血流动力学结构，并且大尺寸瓣环的设计可适用于更多患者；但因其圆形设计不符合自然二尖瓣环形态，有可能会导致瓣周漏的发生。

3.4 AltaValve系统AltaValve系统是第1个使用房内固定技术并保留原生二尖瓣和左心室的系统，由1个自膨胀式球形镍钛合金框架和27 mm牛心包瓣膜构成，经心尖或房间隔置入。AltaValve系统特殊之处在于瓣膜放置在左心房内，避免了与二尖瓣或左心室直接接触，从而降低了LOVT梗阻风险。目前，该系统研究发布了2例经心尖置入的结果。第1例患者术后5 d因严重出血而死亡；第2例患者术后随访16个月，瓣膜功能和位置良好，无任何不良事件［16-17］。2022年，在东方心脏病学会议中有研究者报道10例AltaValve系统治疗患者，技术成功率为100%；且AltaValve系统适用于多种不同的人群（LVOT狭窄、二尖瓣环偏大、重度瓣环钙化及过往置入人工主动脉瓣），MR得到明显改善，目前未发生与器械相关的不良事件。

3.5 Evoque系统Evoque系统由1个自膨胀的镍钛合金框架、3个牛心包小叶和1个织物裙组成，目前有2种尺寸（44 mm和48 mm），采用28-F导管经房间隔输送。有研究团队报道了Evoque系统最初治疗14例MR患者的结果，显示置入成功率为92.9%，其中1例转为心脏直视手术；术后30 d内1例非心血管疾病死亡（占7.1%），2例卒中（占14.3%），无心肌梗死和再次住院［18］。最近该团队报道了首次应用Evoque系统救治25例重度三尖瓣反流患者［19］，置入成功率92%，无术中死亡和中转手术，随访30 d无死亡，76%患者NYHAⅠ～Ⅱ级，96%患者三尖瓣反流面积≤2 cm²，再次证明了Evoque系统的可行性，并为TMVR提供了借鉴。

3.6 HighLife系统HighLife瓣膜由牛心包制成的28 mm自膨式三叶瓣，经心尖或经房间隔放置在二尖瓣环内。HighLife为瓣下环和瓣膜双组分系统。瓣下环由聚合物组成，在假体周围形成一个完整的环，避免瓣膜移位进入左心室；瓣膜本身由1个镍钛合金自膨胀框架组成，表面覆盖聚酯移植物以及1个 三 叶 牛 心 包［20］。2021年12月 华 西 医 院 应 用HighLife系统完成亚洲首例经房间隔二尖瓣置换，手术过程顺利，人工瓣膜位置理想，术后无MR和LVOT梗阻，患者恢复良好。HighLife双组分系统增加了锚定的难度，可能会延长手术时间，从而带来不确定风险；但与其他系统相比，其较短的瓣架和小尺寸的输送管道有助于减少LOVT梗阻风险。

4 TMVR术后并发症

4.1 LVOT梗阻LVOT梗阻是TMVR治疗发生的1个主要问题。由于二尖瓣与左心室流出道相邻且位于主动脉瓣附近，因此发生LVOT梗阻风险较高。据报道7%～9%的TMVR中存在LVOT梗阻，伴有二尖瓣环钙化患者的LVOT梗阻率高达11%［21］。TMVR诱导LVOT阻塞与两种机制有关：一是通过TMVR瓣膜将前叶移向室间隔从而形成新的LVOT和狭窄（静态梗阻），二是左心室收缩时空间改变所产生的变力，将二尖瓣前叶拉向室间隔从而产生梗阻（动态梗阻）［22］。目前临床采用了几种不同的策略来规避这个问题，如经导管二尖瓣前叶撕裂术、间隔乙醇消融、球囊扩张等［23-24］，但由于样本量少、缺少远期效果的评估，其有效性仍需进一步验证。目前流体动力学模型和心脏三维有限元模型亦在研究中［25］，这一方法有望克服纯几何分析的局限性，运用瓣膜与心脏力学、几何学特性来预测LVOT梗阻。未来在TMVR系统设计上优化瓣膜框架尺寸、形状和材料，避免因尺寸过大、材质坚硬等原因从而使LVOT面积缩小，或许能从空间方面降低LVOT梗阻的风险。

4.2 血栓形成TMVR受试者与外科手术患者相似，都面临着瓣膜血栓形成和血栓栓塞事件的风险。与外科二尖瓣置换相比，较大的TMVR瓣膜可增加血栓形成的风险。此除了TMVR系统的设计、材料和锚定外，自体瓣膜与系统瓣膜之间的相互作用、房颤、高凝状态和左心室功能障碍等因素共同决定了血栓形成［28］。依据现有临床经验，TMVR术后前3个月服用维生素K拮抗剂较为合理，评估患者个体出血风险可采用额外抗血小板治疗，根据患者的情况调整抗血栓治疗的强度和持续时间，进行影像学随访以观察血栓的发生［26］。但未来抗凝药物的剂量和使用时间、TMVR后理想的抗血栓治疗方法以及直接口服抗凝药物的适用性仍有待进一步研究。

4.3 瓣周漏瓣周漏是瓣膜置换后特有的并发症，多由瓣膜位置异常引起。轻至中度瓣周漏通常为亚临床型，对临床结果的影响较小，严重的（中至重度）瓣周漏常表现为心力衰竭、溶血或两者兼有。TMVR后需要封闭的瓣周漏患者约为3.5%，瓣周漏患者会发生溶血的概率约3%［27］。瓣周漏在非钙化的二尖瓣环中相对少见，在二尖瓣环钙化的情况下，术后30 d内发生率高达14%［28］。外科手术一直是治疗瓣周漏的主要方法，治疗效果明显且成功率高，但手术技术难度大、并发症多、病死率高。虽然TMVR术后瓣周漏导管封堵治疗的证据有限，但对于手术高危患者来说不失为一种治疗选择。

目前，TMVR已逐渐成为治疗二尖瓣疾病的新方法。二尖瓣瓣环具有多样性，不同患者的瓣环大小、钙化程度、瓣膜锚定部位均存在差异，因此如何为不同瓣环患者选择合适的瓣膜是未来面临的挑战之一。在各类治疗系统上创新、降低成本、提高瓣膜寿命、满足临床需求、降低手术操作难度是今后研发过程中需要逐步攻克的目标，同时减少术后LVOT梗阻、瓣膜错位、瓣周漏等并发症亦是临床需要解决的重要问题。