医药创新战略下临床试验的伦理审查前置模式分析与讨论*

陈仲林，何 淦，冯 钰，韩慧慧，姚 瑶，郑 宁**

(1 上海市胸科医院/上海交通大学附属胸科医院临床研究中心，上海 200030；2 上海交通大学医学院公共卫生学院，上海 200025)

随着国家生物医药创新战略的实施，我国新药研发事业迅速发展，正在向“创新药大国”迈进。2019年修订的《中华人民共和国药品管理法》[1]明确指出国家鼓励研究和创新制药，加快新药上市，推动药物创新。作为新药研发的重要组成环节，药物临床试验的伦理审查面对新形势也亟须调整，提升能力。其中，临床试验伦理审查前置是当前的关注热点。本文根据我国新药临床试验和伦理审查的现状，对医药创新战略下临床试验的伦理审查前置模式进行讨论和分析。

1 伦理审查前置的背景

虽然目前我国法律没有明确规定伦理审查和技术审查的前后顺序，但在实际的药物临床试验项目(以下简称“项目”)的审查审批工作中，一般情况下将获得国家药品监督管理局批准的药物临床试验批件作为进行伦理审查的前提条件，即伦理审查在技术审查之后。这种将伦理审查“后置”的做法可能会延长临床试验审批进程[2]。国际上，不同国家采取不同的做法。如美国对新药临床试验申请审批采用“默认许可”，而韩国则采用技术审查与伦理审查同步开展的伦理审查前置审批模式，优化审评时效[3]。

为推动药物创新，提高研发效率，2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅联合颁布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(以下简称《创新意见》)[4]，强调完善伦理委员会机制、提高伦理审查效率。《创新意见》首次提出有关“伦理审查前置”的建设性意见，要求在提出临床试验申请前，临床试验方案应先提交至临床试验机构伦理委员会审查及获批。2018年7月27日，国家药品监督管理局亦更新发布了《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》(2018年第50号)[5]，对于药物临床试验审评审批流程作出重要调整：在我国申报药物临床试验的，若在申请受理并缴费之日起60天内，申请人未收到国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)否定或质疑意见的，可按照提交的方案开展药物临床试验。这标志着我国临床试验申请默许制正式落地，也为伦理审查前置提供了依据。

2 伦理审查前置的定义

根据相关法律法规和文件精神，伦理审查前置，应当是指在获得国家行政审批机构，如CDE、医疗器械技术评审中心等，对于开展临床试验的批文或默许凭证之前，以及涉及中国人类遗传资源管理项目的行政申请审批或备案之前，临床试验项目可以先行接受伦理审查[3,6]。即伦理审查“前置”的核心内容是指将伦理审查的时间点“前置”到获得CDE批件或者许可之前[6]。

3 伦理审查前置的优势与必要性

3.1 提高项目的整体审查效率

当前，各个国家新药临床试验的平均启动时间存在差异，其中我国新药临床试验的平均启动时间较其他国家更长：美国平均6～9个月，韩国平均4～6个月，而我国则需要14～20个月[3]。因此，在充分保护受试者权益和保证审查质量的前提下，优化审评时效、提高新药审批审评的整体效率非常必要。

在取得国家药品监督管理局批准的药物临床试验批件之前，先行开展相应申请项目的伦理审查，打破了先获得批件、随后由药物临床试验机构予以立项审批，再进行伦理审查的传统审批模式。在充分保护受试者权益和保证审查质量的前提下，将伦理审查“前置”，可以在进行伦理审查的同时，同步开展其他内容的审批流程，以减少项目的审评时间，缩短药物临床试验的启动时间，提高项目的整体审查效率，助力药物和医疗器械研发。

3.2 强化伦理审查的独立性

伦理审查的原则要求伦理委员会独立开展审查工作，就申请项目是否符合伦理原则独立发表审查意见。按照传统的项目审批模式，伦理委员会将获得CDE批件视作开展临床试验项目伦理审查的先决条件。CDE的批件作为国家行政机关的正式文件，可以给伦理委员会提供不少参考意见，但是也可能影响伦理委员会独立、全面审查申请项目是否符合伦理原则。而伦理审查前置，即在获得CDE批件之前先行开展伦理审查工作，对伦理委员会而言，被赋予了更大的自主权和责任，强化了伦理委员会审查的独立性。伦理审查前置不仅可以促进伦理委员会独立开展伦理审查工作，先行进行的伦理审查也可以为CDE审评、审批临床试验项目提供参考，为CDE提供关于伦理方面审评意见的参考依据。

4 伦理审查前置带来的新挑战

伦理审查“前置”虽然能够提高项目的整体审查效率、强化伦理审查的独立性，但是伦理审查前置模式在我国仍处于探索阶段，在实践中也面临着一些新的问题。如何不断优化伦理审查前置的实践操作，既加快审批效率，同时又保证伦理审查质量，切实维护受试者权益，这是伦理委员会审查工作面临的新任务。

4.1 “前置”以后对伦理审查质量的考验

一个临床试验项目能否开展，需要同时考虑合规性、科学性和伦理性等多方面要素。对于这些要素的评估都需要经过专业审查。其中，伦理性的审查又有其特殊性。根据临床试验项目伦理审查的国际规范和国内法律法规，伦理性主要体现为：有利、尊重和公平。这些伦理原则的实现必须以项目方案的合规与科学为前提。因此，伦理审查需要充分参考项目方案的合规性和科学性等要素的评估结果，才能全面评估伦理性。按照既往的项目审批模式，伦理审查往往是整个审批流程的最后一个环节，可以将前期其他各种审核结果作为参考，从而全面评估项目的伦理性。这在客观上有助于提高伦理审查的质量。现在实行伦理审查“前置”，伦理委员会将在未获得国家药品监督管理局批准的情况下进行伦理审查，虽然增强了工作的独立性，但是缺少了不少关于合规性和科学性的重要参考依据，提升了伦理审查的难度，也对伦理审查质量提出了考验。

在具体实践中，存在将“前置”概念绝对化的理解与操作现象，即伦理审查的前置不仅是在获得CDE批准或默许之前，甚至是前置到所有审评环节之前，项目方案在未经任何合规性与科学性评估之前首先提交伦理审查。在完全缺乏关于项目的合规性和科学性评估基础的情况下，伦理委员会如果直接评估项目方案是否符合伦理要求，则难以全面充分考量。

4.2 对伦理委员会能力的新要求

我国《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016版)[7]第二十条要求，伦理委员会在收到申请材料后，应当及时组织伦理审查，重点关注：①研究者的资质、经验、专业技术能力，是否符合试验要求；②研究方案是否具有科学性，同时符合伦理原则的要求。伦理委员会在进行伦理审查过程中对于项目的合规性和科学性的关注主要是作为全面评估伦理原则的参考依据，而不是进行专业性的合规性和科学性评审。这些专业性的合规性审查和科学性审查应当由对应的专业机构来进行，伦理委员会基于对这些合规性和科学性的评估结果作为参考，从而全面评估是否符合伦理原则。

《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016版)[7]第九条又同时要求，伦理委员会的委员应当从生物医学领域和伦理学、法学、社会学等领域的专家和非本机构的社会人士中遴选产生。基于这样的学科背景和人员组成结构，伦理委员会难以独自对研究方案的合规性和科学性进行专业性审查。由于缺乏这些专业性审查结果作为参考依据，可能导致伦理审查质量降低，这样不仅会使受试者安全保障和权益受到威胁，也会给提升审批效率带来影响。因此，如果对于研究方案的合规性和科学性缺乏充分的前期专业性评审作为参考依据，简单化操作伦理审查前置将会对伦理委员会的审查能力带来新的挑战。

5 完善伦理审查前置工作的建议

5.1 应当明确伦理审查“前置”的完整定义

《创新意见》[4]《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》[5]等相关政策法规提出将伦理审查“前置”到获得CDE批件之前。但是，对于伦理审查“前置”的完整定义，以及可以具体“前置”到何种程度，目前在实际操作中存在不同的理解。在不少申办方和研究者中存在将伦理审查“前置”绝对化的现象，即不仅将伦理审查前置到获得CDE的批件之前，更是前置到所有审评流程的第一个环节，在未进行其他任何合规性与科学性评估的情况下直接提交伦理审查。这种将伦理审查“前置”绝对化的做法给伦理审查的质量带来风险。因此，有必要明确伦理审查“前置”的完整定义和适用范围，仅仅只是前置于获得CDE的批件之前，而不是前置到所有审查环节之前，即不能前置到必要的合规性和科学性评估之前直接开展伦理审查。伦理审查前置是相对的“前置”，仅仅前置于获得CDE的批件，而不是绝对化前置，不是前置到所有审评环节的第一位。

5.2 伦理审查应基于必要的参考依据而开展

伦理审查应当基于前期进行的合规性和科学性审查结果作为必要参考再开展。《涉及人的生物医学研究的国际伦理准则》(2016版)[8]第二十三条明确要求，科学性审查应先于伦理审查，伦理委员会应将科学和伦理审查结合起来，以确保研究的社会价值。该准则还同时规定，伦理委员会进行的科学审查，主要是在一个称职的专家团队已经确定该研究是科学合理的前提下，评估项目内容是否符合伦理原则。国内对此的认识也在不断深化，《北京地区医疗卫生机构涉及人的生物医学研究伦理审查工作指南》[9]明确规定，计划开展的涉及人的生物医学研究科研项目，在提交伦理审查申请之前，应首先获得医疗卫生机构学术委员会科学性审查通过。《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)》亦明确要求，医疗卫生机构应当制定关于临床研究的科学性审查管理制度、细则和工作程序，并严格依据执行，有计划地组织开展科学性审查。

5.3 应当明确伦理审查前置的适用范围

根据《创新意见》，伦理审查前置的核心关键是前置到获得CDE批件之前，而不是绝对化地前置到所有审评环节之前。因此，以申请注册为目的的GCP临床试验项目适合采取伦理审查前置的做法，以提高项目的审批效率。而研究者发起的临床试验(investigator initiate trial, IIT)项目的审批环节不涉及CDE出具批件，因此不适用伦理审查“前置”的概念，而是应当先行开展合规性和科学性审查，而后再开展伦理审查。

5.4 伦理审查前置以后，批件的表述应当规范准确

临床试验项目必须经过规范的审批流程，各项要素均完备后才能启动。《中华人民共和国民法典》[10]第一千零八条规定，为研制新药、医疗器械，或者发展新的预防及治疗方法，需要进行临床试验的，应当依法经相关主管部门批准，并经伦理委员会审查同意。《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》[11]第九条规定，临床研究实行医疗卫生机构立项审核制度，经医疗卫生机构批准立项的临床研究方可在该机构内实施。《药品管理法》[1]《医疗机构开展研究者发起的临床研究管理办法》[12]等法律法规都明确规定临床试验项目必须依据法律法规由相应主管部门审核批准后才可实施。必须要明确的是，伦理委员会根据伦理审查结果而出具的伦理审查意见并非上述同意启动项目的批件。获得伦理审查意见，仅代表临床试验项目符合伦理学原则，并非代表批准项目开展研究。

符合伦理原则是临床试验项目必须具备的多种要素中的重要一项，接受伦理审查也是临床试验项目审批流程中需要接受的多项必要审查之一，而不是唯一。在既往审批流程中，伦理审查后置，常常是整个审批流程的最后一个环节，即获得伦理审查结果后即可启动项目研究。由此可能产生一种误解，将获得伦理审查结果视作同意项目启动的批件。实行伦理审查前置以后，如果延续这种误解，仅仅获得伦理审查的结果而未经其他各项必要审查就直接启动项目实施，将会带来巨大风险。因此，在伦理审查前置后有必要规范伦理审查批件的文字表述，以消除既往存在的对于伦理审查权限的误解，有效防范可能存在的风险。根据2020年新发布的《药物临床试验质量管理规范》[13]第三章第十二条，伦理委员会的审查意见有：同意，必要的修改后同意，不同意，终止或者暂停已同意的研究。因此，为避免引发歧义与误解，实行伦理审查前置的项目，其伦理批件的文字表述，在表明“同意”的情况下，建议进一步说明，此批件仅表明项目的研究方案符合伦理学原则，可依据相关法律法规进行后续申报，待获批后方能开展项目研究。

6 结语

伦理审查是临床试验项目整体审批流程的必要部分之一，应当严格按照国家的法律法规和相关机构的规章制度认真执行。伦理审查前置可有效提升审批效率，增强伦理审查的独立性，但同时也需要准确理解“前置”的定义，合理使用流程和范围，才能既提升审批效率，又保证伦理审查的质量，在医药创新不断加快的新形势下形成高质量发展与高水平安全之间的良性互动。