食管癌术后辅助放化疗患者症状群干预策略研究进展

苏晓雨 王青青 刘风侠

最新数据显示[1]，2020年全球食管癌病例达60.4万例,其中中国食管癌新发与死亡病例全球占比分别为23.7%、30.2%。受手术治疗方式、吻合口重建及放化疗多种因素影响，食管癌患者术后存在咳嗽、吞咽困难等症状，构成症状群，严重损害患者短期及长期生活质量[2]。学者Dodd 等[3]在癌症症状管理方面首次提出症状群，定义为3个及以上、关联共存的症状集合，发生机制可能不同。Miaskowski等[4]进一步完善该概念，认为至少由2个及以上彼此关联、稳定依存的症状组成症状群，且不依附其他症状群，可能有潜在相同生物机制。目前症状群最小构成数目仍有争议，可能和研究人群、症状群提取统计方法等方面相关，但学者们在症状群至少是由2个彼此联系，相对稳定的症状构成方面初步达成共识[5]。开展食管癌症状群干预研究，有助于为癌症患者提供精准护理。因此，本文从食管癌手术后辅助放化疗患者症状群概述、干预策略等方面进行阐述，指导临床医护人员开展症状管理临床实践活动。

1 食管癌术后辅助放化疗患者症状群概述

1.1 构成数量及类型

食管癌术后辅助放化疗及居家患者是食管癌症状群研究群体，患者一般存在2~4组症状群，如消化道、摄食相关症状群等，虽症状群构成与命名在各时节点中存在个体差异性，但群内仍存在部分不随时间动态变化的“核心症状”[6]。

1.2 前哨症状

当前国内外开展症状群前哨症状研究有限，前哨症状是癌症患者症状群内存在预测其他相关症状发生，具有普遍性、敏感性等特点的症状，识别症状严重程度较高的患者亚组有助于开展个体化干预及确定症状群的基本机制。Kirkova等[7]在922名晚期肿瘤患者中计算阳性预测值(PPV)与阴性预测值(NPV)，从而预估前哨症状能否预测群内其他症状，结果显示，当存在前哨症状时，群内非前哨症状>50%可能出现；若没有症状时，<50%的非前哨症状可被识别，但前哨症状是否存在与识别其他症状不具有一致性，且仅通过发生率识别群内前哨症状同其他症状相关性证据尚不足，未来应结合多种变量指标综合评估。Rha等[8]利用主成分分析和层次聚类分析209例癌症患者前2个辅助化疗周期症状群及前哨症状，结果显示，第1周期形成4种症状群：生理-心理、胃肠道、疲劳-认知和尿频等症状群，第2个周期中识别出稳定的症状群，并将生理-心理症状群和疲劳-认知症状群合并，形成3个症状群，其中食欲减退、抑郁与疲劳分别是(第1个周期)焦虑、食欲减退和疲劳(第2个周期)的前哨症状。马景双等[9]使用Apriori算法关联分析识别肺癌术后化疗患者存在情绪心理症状群（悲伤感-苦恼）、消化道症状群（恶心-呕吐-便秘-食欲下降）、呼吸道症状群（咳嗽-咳痰-气短）及躯体症状群（疲劳-嗜睡-疼痛-麻木感），核心症状分别为悲伤感、恶心、咳嗽与疲劳。夏超等[10]研究显示，胃癌术后化疗患者病感症状群的前哨症状为疼痛，初发时间为18.64±23.83 h ；情绪症状群前哨症状则为悲伤，初发时间为11.88±8.95 h，但尚无其他证据证实其他症状群存在前哨症状。目前尚未检索到识别食管癌症状群前哨症状有关研究，未来应继续深入开展食管癌症状群内症状与前哨症状关联性的研究。

1.3 核心症状

癌症症状群构成及数目在一定时间内保持相对稳定，纵向研究能反映出症状群发生频率及严重程度的纵向变化规律,可为开展食管癌症状管理干预模式提供有力参考。虽症状群的构成有所变化,但食管癌术后化疗患者在不同时间节点中主要核心症状保持不变, 化疗前能量不足症状群较严重,化疗第3个周期后胃肠道症状群与进食困难症状群较为严重, 化疗第6个周期后存在神经毒性症状群[11]。

1.4 稳定性

食管癌术后患者症状群具有稳定性，症状群稳定性是由症状群构成和重复出现的“核心症状”确定，随时间的推移可能会出现其他相关症状，存在多种症状延迟。Ginex等[12]纵向研究表明，患者疼痛咳嗽症状1年后得到缓解，而快速饱腹感、腹胀感、恶心和腹泻等食道特异性症状术后持续恶化。Jacobs等[13]同样表明，食管癌手术后、饮食和吞咽困难3个月时严重程度最高,6 个月时趋于平稳，术后3年吞咽困难与反流仍较严重[14]。许多食管癌患者术后第1年存在稳定的焦虑抑郁等心理困扰，焦虑症状在一段时间内保持稳定，而抑郁症状在术前至6个月期间增加，在6~12月期间趋于平稳。低龄、女性、独居和更严重的自我报告吞咽困难预示着焦虑症状更高，住院并发症，更大的限制活动状态和更严重的吞咽困难预测抑郁症状更高[15]。Skerman等[16]研究指出，肿瘤患者在化疗开始1个月(T1)、 6个月(T2)、 12个月(T3)存在稳定症状群，虚弱和疲劳分别与T1、T2和T3的第2、4和5个症状群相关，潜在地提示了不同的因果机制。食管癌患者术后存在多种延长症状群的风险，严重影响患者术后康复。临床医护人员应采用核心症状来标识每个症状群，开展纵向调查以确定症状群集和潜在原因。

2 研究方法

2.1 统计方法

当前提取食管癌术后症状群常见的统计方法有以下几种：聚类分析(HCA)、主成分分析（PCA）、因子分析（CEA）等方法。学者刘风侠[17]采用安德森症状评估量表（MDASI-GI）及PCA方法识别出食管癌放疗患者稳定存在身体功能症状群（健忘-气短）、摄食相关症状群（吞咽困难-疼痛）与胃肠道相关症状群（恶心-呕吐）三类症状群，采用分层聚类分析识别出2个症状群 :疲乏疼痛相关症状群(疲乏-胃口差等)、胃肠道相关症状群(恶心-呕吐等)。而韩芳等[18]使用同量表识别出食管癌术后化疗患者存在疲乏相关症状群（疼痛-乏力）、上消化道症状群(恶心-呕吐)、情绪症状群（悲伤-苦恼）与排泄相关症状群（便秘-腹泻），术后化疗患者症状困扰较重。研究显示[19-20]，食管癌患者术后2~7 d存在6种症状群，分别为进食相关症状群、精神心理症状群、病感症状群、呼吸相关症状群、自主神经紊乱症状群与睡眠相关症状群,且自主神经紊乱症状群（出汗、瘙痒、腹泻）与切断迷走神经、交感神经控制汗腺导致的出汗体液丢失有关，但腹泻与出汗症状间生物机制尚不明朗，而术后3个月患者存在疾病行为症状群、放化疗不良反应症状群、进食障碍症状群以及消化道重建症状群4类症状群。Wikman等[21]使用分层聚类PCA及COX比例风险模型提取出术后6个月食管癌患者存在反流咳嗽症状群（咳嗽-反流-口干-味觉问题）、进食困难症状群（食欲减退-吞咽困难-进食困难-恶心-呕吐）及疲劳疼痛症状群（疼痛-疲劳-失眠-呼吸困难），其中反流-咳嗽与进食困难症状群的存在与死亡风险的增加有统计学意义，5年病死率可高达40%。而胡小冬[11]基于对医务人员、食管癌患者的访谈、小组讨论及文献回顾基础上，采用德尔菲专家咨询法构建了适合我国本土文化价值体系的“食管癌症状评估量表”，纵向研究结果显示，食管癌化疗患者3个时间节点中稳定存在心理症状群、反流咳嗽症状群、能量不足症状群、进食困难症状群、消化道症状群及神经毒性症状群。上述研究结果均显示，食管癌术后患者存在多种稳定症状群，症状困扰程度较高，因使用症状评估工具、调查时间节点、放化疗人群、症状群命名数量构成等多方面存在差异，故最终食管癌症状群构成与命名也存在差异。临床医护人员应根据患者个体特征及敏感性分析，进一步规范症状群提取统计方法、统一命名方法、规范使用食管癌特异性症状评估工具、积极展开潜在类别分析、结果方程模型等新的统计研究，深入探索不同症状群内部症状之间的联系。

2.2 研究类型

近年来学者们将识别癌症症状群类型转向症状群动态变化规律与生活质量、心理韧性水平等相关因素的纵向研究。国内外开展癌症症状群心理体验的质性研究较少，缺少对食管癌患者心理体验整体研究，学者刘风侠[17]对10例食管癌患者进行半结构化访谈与非正式访谈，质性研究提取出1个核心类属：食管癌放疗患者症状群与心理因素相互影响，核心症状是下咽困难；量性结果表明：食管癌放疗患者存在摄食相关、消化道、身体相关等3种症状群，严重损害患者的自理能力。胡焱霞等[22]质性与量性结果表明，食管癌术后康复患者症状困扰严重，症状感知体验不全面；口干、咳嗽及咳痰症状发生频率、严重度及困扰程度均居前5位。于海荣等[23]对14例食管癌根治术后出院患者开展深度访谈，并提取出3种主题：进食改变不适应、进食后产生负面心理、存在饮食延续护理需求。食管癌患者存在较高的症状负担，增加对有严重症状风险的患者支持性护理。质性研究深入了解患者发生症状群时的真实内心体验，未来继续开展质性研究结合量性研究方法的研究，充分发挥临床护士在癌症患者症状管理中的角色，加强多学科协作，全面探求癌症患者发生症状群时的情绪变化规律。

3 食管癌术后辅助放化疗患者症状群干预策略

食管癌术后患者有广泛的支持护理需求未得到满足,总体支持护理需求为轻度至中度，支持护理需求与症状严重程度（r=0.481，P<0.001）和症状干预（r= 0.541，P<0.001）呈正相关,且症状干预是其未满足需求的重要原因[24]。利用症状间协同作用，开展症状群综合干预，采用运动锻炼、行为认知疗法、辅助替代单一症状干预及综合症状管理干预措施[25]。

3.1 单一症状干预

3.1.1 运动锻炼 食管癌术后患者存在诸多康复需求，如饮食问题、疼痛、肌肉无力疲劳等，阻碍康复，康复早期采用积极的物理治疗及其他支持性护理服务，可减轻术后身心困扰。运动与饮食指导的多模式康复可以减轻治疗副反应。Guinan等[26]在食管癌术后1年患者中开展12周的监督和家庭锻炼、饮食咨询及多学科教育，维持能量平衡，以跑步机、自行车及步行为主,运动目标为心率增加30%~60%,检测血清白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平，结果表明，规律运动可显著减轻疲乏-情绪症状群, IL-8水平显著降低。Bennett等[27]研究也表明，多学科康复干预以运动锻炼为基础，减少了食管癌患者孤立感，并协调了患者康复期间身体、情感和社会需求。Simonsen等学者[28]将49例术后12周胃食管交界区癌的患者随机分成两组，分别为同时开展阻力和有氧训练运动组及对照组，评估心肺适能、肌力健康相关生存质量（HRQoL）变化及安全性，结果表明，与对照组相比，锻炼组的肌力和心肺功能恢复至术前水平，改善了患者的生活质量，术后进行运动是安全的，有可能提高胃癌患者的身体素质。丛明华[29]在食管癌同步化疗患者常规饮食指导及营养指导中添加二十碳五烯酸、支链氨基酸及谷氨酰胺后，患者的反流及疼痛等症状明显改善。食管癌术后患者经历与健康相关的生活质量的恶化，Van学者一项多中心随机实验[30]表明，将150例食管癌术后患者随机分成常规护理组和运动干预组，运动干预组参加12周的有氧联合抗阻运动，单次运动时间不少于30 min，结果表明，同常规护理组比较，运动干预组患者疲乏、焦虑抑郁、睡眠质量等指标均明显改善，运动干预可以为潜在的症状管理提供依据。而Vans另一项研究[31]表明，与常规组相比，运动组患者身体疲劳程度较低且不显著。运动计划在改善食管癌术后患者的心肺健康与生活质量方面作用显著，临床医护人员可以考虑将其作为患者的非药物治疗选择，充分发挥营养学家支持在食管癌手术后改善体质量和营养影响症状中的作用。

3.1.2 认知行为疗法 食管癌术后患者支持性照顾需求受到症状严重程度及困扰程度影响，主要体现在信息与卫生方面，护士应教授患者出院后康复应对方法，指导患者积极参与症状自我居家管理[24]。Hiramatsu等[32]在食管癌术后患者中开展集束化护理措施，教授患者深呼吸、呼吸肌训练等症状管理技能，降低患者咳嗽反流发生率，干预后，患者肺炎发生率为3.8%，对照组则为22.4%；Malmström等学者[33]研究表明，以护士主导的电话支持护理方案可明显改善食管癌切除术后患者的消化道症状群与咳嗽反流症状群，提升患者生活质量，缓解术后副作用和不良反应，开展症状管理知识培训可满足患者症状管理心理需求，但干预方案需进一步完善。朱倩如等[34]研究表明，与常规组相比，在食管癌化疗患者中实施阶段式行为认知干预，可显著减轻患者焦虑及抑郁不良情绪。应继续提升食管癌患者症状自我管理能力，为未来临床实践及缓解患者心理提供循证医学证据。

3.1.3 建立症状群临床预警模型 食管癌术后康复期患者症状群发生与年龄、肿瘤部位、手术方式和新辅助放化疗相关[35]。Jacobs等学者[36]基于女性（OR=1.40）、情感、身体症状（OR=1.54）、疼痛（OR=3.37）及疲劳（OR=0.63）增加患者心理痛苦的预测因素, 构建了食管癌患者心理困扰程度的预测模型,临床医护人员可以根据该模型识别出发生心理困扰的高危人群,及早进行个体化心理护理。杨毫等[37]基于进展期食管鳞癌新辅助化疗临床缓解情况的影响因素,建立了可以个体化预测进展期食管鳞癌新辅助化疗患者临床症状缓解情况的列线图模型, 该模型具有较好的区分度和准确度。目前临床上缺乏针对食管癌核心症状群及其他常见症状群的临床预测模型,应进一步根据发生症状群的高危因素,构建适合我国文化背景的预测模型。

3.1.4 智慧医疗与远程症状监测 智慧医疗是一种基于互联网等技术的新型医疗服务模式，在癌症患者躯体症状、心理及功能等症状管理中发挥着突出作用，患者干预后的疲乏、疼痛等症状可明显改善，提高了患者的症状管理自我效能[38]。国外学者Breen等[39]为有效监测癌症患者恶心、黏膜炎、便秘、疲劳等化疗副反应，评估患者的心理压力与自我管理健康能力，在电脑与软件基础上研发了患者远程干预和症状管理系统 （PRISMS），通过识别患者症状及有关信息，使用累计与异常检测的控制图法，使用不同的移动平均线来预判患者9项化疗副反应的异常高值，如果患者数据超过预先确定的限制，将向治疗团队发送电子邮件警告，提示护士查看患者数据，患者的治疗结果将通过书面自我报告和患者医疗记录的回顾进行循环测量，威胁患者生命或紧急的问题需要医护人员在15 min解决，中度或者非紧急问题可在8 h期间解决，该管理系统可改善患者预后，并降低卫生保健成本。食管癌术后患者存在负面情绪反应术后疾病管理与社会支持不当问题[40],临床医护人员应重点评估患者的症状及心理情况,培养肿瘤专科随访护士,发挥护士在远程症状监控及随访中重要作用。针对癌症症状管理应用程序仍有限，迫切需要肿瘤学家、应用程序开发者和患者之间的未来合作。目前远程肿瘤学尚未成为标准实践，但要将数字健康纳入肿瘤护理实践的主流仍需克服挑战和障碍，需要更大、设计良好的RCT试验来评价远程保健干预对癌症预后生活质量效果。

3.1.5 辅助替代疗法 辅助替代疗法在食管癌症状管理方面发挥重要作用。韩自力等研究[41]将180例食管癌手术患者随机分成单纯中药、单纯化疗及化疗加中药组，结果显示，3组患者恶心呕吐等症状及功能状态均明显改善，化疗加中药组患者失眠、腹泻等症状评分最高，单纯中药组患者食欲减轻效果最显著，两组患者的免疫功能显著改善，而单纯化疗组患者免疫功能呈下降趋势，化疗结合中药的综合干预方法可以显著改善食管癌患者的临床症状、身体功能及免疫功能状态。吴成亚利用[42]芪术郁灵汤辨证加减治疗改善了食管癌术后患者躯体、角色、情绪,减轻失眠-疲劳-气促-食欲丧失等症状。郭丽[43]研究显示，穴位按摩可改善食管癌术后患者的胃肠功能,减轻胃肠道相关反应。穴位按摩实践性强，需要对护理人员进行专业培训，进而提升患者自我管理的能力，充分发挥中医理论在癌症症状管理的积极作用。

3.2 综合护理干预模式

基于症状间协同作用开展症状群综合干预效果更显著。姜玲君等[44]将102例手术后出院居家康复的食管癌患者随机分为实施链式管理干预组和常规组，开展为期1个月的健康教育，包括建档及相关咨询，定期开展术后康复讲座，分发居家康复知识宣传册，研究表明，干预组康复干预依从性、反流食管炎及胃肠功能紊乱等不良反应发生率及生活质量得分均优于对照组。于媛等[45]研究显示，食管癌快速康复术后1个月，患者咳嗽气喘、反酸烧心及声音嘶哑症状发生率最高，患者存在虚弱乏力、消化道、负面情绪及日常活动受限症状群，与传统手术患者相比，快速康复护理模式中，食管癌术后患者症状发生率与生存质量均明显改善。Chang等学者[46]在食管癌术后患者中开展运动及护理健康教育计划，并监测患者在基线和出院后1、3、6个月中生活质量、营养及运动差异，结果显示:干预后，实验组患者生活质量明显改善，身体、角色、情感等功能及运动能力显著优于对照组，失眠、恶心及吞咽困难等症状明显改善，在患者出院前，开展以护士为主导的运动及健康教育计划可改善患者生活质量。王金云等[47]将100例食管癌首次放疗患者随机分为常规组和实验组各50例，开展基于穆泽尔模型的护理干预，观察两组患者摄食症状群、血常规及营养指标差异，结果显示，干预后两组患者满意度及营养指标存在统计学意义，放疗5周后，实验组症状群发生率优于对照组。Cheng等学者[48]将44例食管癌患者随机分成接受标准护理的对照组和接受12周快走及饮食健康教育的实验组，结果表明，实验组患者的反流、情绪、便秘、焦虑及睡眠时间均优于对照组，运动和饮食教育的康复计划是一种可行的和低成本的干预，可改善患者的相关生活质量和睡眠质量，减轻患者的焦虑。黄丹丹等[49]研究显示，与常规健康宣教的对照组相比，实施延续性健康指导的实验组在术后营养不良发生率、焦虑与抑郁情绪显著优于对照组。医护人员应重点加强食管癌术后患者症状评估，进行疾病知识健康教育，减轻患者咳嗽反流等生理症状及焦虑抑郁情绪困扰。

4 食管癌症状干预重难点

精准识别症状群，可为食管癌术后症状群管理指明未来发展方向；积极开展症状群纵向研究，探索不同症状群时间节点变化轨迹，充分挖掘症状群之间潜在病因机制，为症状群管理提供靶点。目前症状群发展仍面临症状群概念界定不清楚、提取方法不统一、缺乏本土化特异性症状群评估工具、缺乏症状群动物基础研究等多重挑战。而食管癌症状群研究多关注术后化疗患者，放疗患者研究较少，研究多关注症状群与影响因素相关性分析研究，缺少症状群的纵向研究，缺乏循证化、规范化的症状管理策略，多以非药物干预方法为主，缺乏综合性的护理干预措施。

5 小结及展望

食管癌术后辅助放化疗患者同时存在多重症状群，症状负担及困扰严重，未来临床实践中应继续展开症状群生物学机制动物基础研究，关注症状群发生的独立危险因素；开展大规模、多中心、丰富癌症类型的前瞻性纵向研究，探讨不同癌症发生相同症状群间潜在联系；制订统一的症状群统计规范；同时立足本土文化背景，构建适合本土人群、符合研究实际情况的特异性癌症症状群评估工具；在结局指标中，应增加能够体现评价症状管理干预措施效果的相关指标；开展高质量的综合症状管理干预模式研究，在症状管理中不断实践“减轻病人症状负担，合理优化患者生活质量”的精准护理目标。