中医药基于NF-κB信号通路治疗非酒精性脂肪肝的研究进展*

李俊雅， 曹 强， 王 姣

(湘潭医卫职业技术学院，湖南 湘潭 411102)

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指由于肥胖、高脂饮食等引起的肝脏病理学变化，一般把肝脏活检肝脂肪浸润大于5%作为判定的标准。NAFLD的患病率与人民生活水平呈显著正相关性，近几年，NAFLD发病患者表现为人数增多化、大众化、低龄化趋势，成为全球人类主要的健康负担，属于我国排在第二危害身体健康的肝病[1-3]，可直接导致肝硬化、肝癌，使糖尿病、肾病、心血管疾病等的风险增加[4]。目前临床上多选用降脂药、胰岛素抑制剂等作为治疗NAFLD的药物，虽取得了一定的治疗效果，但药物带来的不良反应限制了适用范围。纵观近年临床资料，中医药治疗NAFLD不良反应较小，中医药基于核转录因子(NF-κB)信号通路治疗NAFLD取得了一定进展。本研究就基于NF-κB信号通道中医药治疗NAFLD的研究进行综述，为探寻更多新型、高效的药物及治疗模式提供新的临床思路。

1 NAFLD的病因病机与辨证论治

追溯古文献，中医把脂肪肝归为 “肥气”“肝痞”“胁痛”“积聚”等[5]，《难经·五十六难》曰：“肝之积名曰肥气，在左胁下如覆杯，有头足。脾之积名曰痞气，在胃脘，覆大如盘”。所谓“肥气”“痞气”，即肝脾肿大之证。肝脾之积、气血凝滞所致。肥脂之气过多地集聚于肝脏，肝失疏泄、脾失健运致使瘀滞不通，而生此病，临床主要多表现为身体乏力、胁肋胀痛、食欲减退、恶心呕吐等症状。

中医认为NAFLD病位在肝，病机以脾虚为首。发病早期多可归结于过食肥腻、饮食不节制或情志郁滞、过劳过逸、久病体虚等导致脾胃运化无力，痰浊内生，内郁化热，最终痰热互结；肝气郁滞疏泄不及，从而产生痰浊、血瘀；发病后期累及于肾，肾虚易致肾气化无力，水湿内停，聚而生痰，蕴而生热化瘀。痰、湿、浊、瘀、热相互错杂，蕴结于肝，损害肝脏，最终导致NAFLD的发生。因此，现代中医多认为该病病位主要在肝，与脾、肾等脏腑密切相关，以肝脾肾亏虚为本，痰湿瘀互结为标，属本虚标实之证。

现代中医诊疗专家共识意见把NAFLD疾病辨证分型，不同证型的NAFLD采用的治疗方法各不相同。肝郁脾虚型者多因肝郁脾弱引起，以疏肝健脾为主要治疗原则，发病后期兼有肾虚者同时兼配伍补肾之药；痰湿内阻型多饮食或七情致水湿内停，痰浊内生，治疗以化痰祛湿为主；湿热蕴结型多以清热化瘀除湿为主；脾肾两虚型以补肾健脾为主[5-6]。中医药治疗NAFLD过程中，还要结合病人个体化差异，做到“整体观念”和“辨证论治”。

2 NF-κB信号通路与NAFLD的关系

NF-κB被公认为是一种具有转录激活功能信号的核蛋白因子。通常所说的NF-κB蛋白，是由p50、p65两个亚基组成的异源二聚体，其在正常情况下呈非活跃状态，当受到病毒、细胞因子、氧化剂等激活剂激活后，NF-κB被活化转入细胞核内与靶基因启动序列结合，调控多种基因的转录和炎症因子表达。

NAFLD发病机理非常多样和复杂化，其中包括被认为是因为脂肪在肝脏细胞内堆积引发一系列的细胞毒素反应，导致肝脏炎症损伤[7]。炎症因子参与细胞增殖、分化、生长，诱发炎症趋化，成为发病的关键。肝脏脂肪的不断累积，炎症细胞浸润，导致体内炎症反应平衡被破坏。在内毒性作用下，引发肝脏和其他器官免疫功能的细胞损伤，形成恶性循环，而氧化应激、炎症因子等是肝脏损伤的主要因素，最终会导致肝硬化。

在肝脏组织中，NF-κB信号通道与肝脏的氧化应激、炎症反应以及肝细胞凋亡存在十分密切的联系[8]。NF-κB在NAFLD的起始及发展过程中能调控多种基因的表达，减少脂肪变性，降低炎症因子表达，降低血脂水平，减少肝脏损伤，对NAFLD的预防和治疗发挥重要作用。

3 中医药基于NF-κB信号通路治疗NAFLD的研究

近年来，中医药联合现代药理学研究方法，开展了很多基于NF-κB信号通路治疗NAFLD的中医药基础和临床研究，取得了良好的效果。主要有单味中药及其提取物﹑中药复方和制剂。

3.1 单味中药及其提取物

3.1.1 清热类中药 决明子是豆科植物决明或小决明的干燥成熟种子，具有除肝胆风热、滋补肝肾之效。临床可用于降血压、降血脂、保肝等作用。决明子中的蒽醌类成分具有调控脂代谢相关基因转录表达等作用。赵梓铭等[9]研究结果表明，决明子蒽醌苷改善NAFLD大鼠肝细胞脂肪变性，抑制肝体内Toll样受体4(TLR4)和NF-κB因子表达水平，肝脏炎症刺激明显有所缓解，有效治疗NAFLD。

牡丹皮为毛茛科植物牡丹之根皮，丹皮酚为牡丹皮根皮的主要有效成分。临床研究[10-11]表明，丹皮酚能降低肝脏病变的脂质含量，抑制肝脏脂质过氧化等作用，还能抑制炎症组织，对多种急性炎症反应具有抑制作用，对肝损伤也有一定的保护作用。汪姜云等[12]发现，牡丹皮提取物丹皮酚能降低NAFLD大鼠血脂，使炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-2(IL-2)及白介素6(IL-6)的表达有所减少，进而明显改善NAFLD大鼠肝功能。推测与丹皮酚下调NF-κB信号通道、抑制炎症因子释放有关。

青蒿素是中药青蒿提取药物。青蒿琥酯为青蒿素的水溶性衍生物，现代研究其对类风湿关节炎、NAFLD有一定治疗作用。刘博峰[13]研究结果显示，NAFLD大鼠经过服用青蒿琥酯治疗后NF-κB、TNF-α蛋白因子的表达降低，肝细胞的损伤有所缓解，肝功能水平有所提高。青蒿琥酯可能通过下调NF-κB炎症信号通路减少炎症因子的释放，降低炎性反应，起到治疗NAFLD的作用。

3.1.2 活血化瘀类中药 姜黄素是从姜黄根茎中提取的活性成分，临床常用于治疗炎症、心血管疾病、代谢综合征等。姜黄素能改善血脂水平，改善肝功能，抑制炎性因子释放，可用于治疗NAFLD。WANG等[14]发现，姜黄素能够减轻肝细胞凋亡，减低肝指数，缓解肝损伤的程度。可能是通过抑制NF-κB信号通路活性，减少炎症因子白介素1B(IL-1B)、TNF-α、IL-6及肝功能标志物的表达。XIE等[15]发现，在大鼠急性肝损伤模型后给予姜黄素进行治疗。通过抑制NF-κB通路活性，姜黄素治疗的大鼠各项肝脏病理变化改善明显，肝功能标志物水平及TNF-α水平显著降低。

鸡血莲为金星蕨科植物披针新月蕨的根茎或叶，具有活血调经、散瘀止痛、除湿等功效，临床多用于风湿痹痛等。杨娴等[16]研究发现，鸡血莲黄酮能明显降低小鼠血清胆固醇、甘油三酯、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶水平，减轻小鼠肝细胞脂肪变性及炎性浸润，降低TNF-α、IL-IB和IL-6含量，鸡血莲黄酮通过调节AMPK/Sirt1/NF-κB信号通路，能够抑制炎症反应，从而起到抑制NAFLD的作用。

3.1.3 补益类中药 黄芪来源于补益药黄芪的根，主要活性成分有黄芪甲苷、黄芪多糖等。袁前发等[17]发现，黄芪多糖可有效调节NAFLD大鼠的体质量和肝指数，减轻肝脏脂滴形成。张秋瓒[18]研究结果表明，黄芪甲苷可以改善高脂饮食的NAFLD大鼠肝组织脂质沉积，改善脂质代谢，降低TNF-α蛋白因子表达水平，可能与下调NAFLD模型大鼠肝组织的NF-κB有关。

益智仁来源于益智干燥成熟果实，其主要提取物益智乙酸乙酯具有良好抗氧化应激作用，可有效预防NAFLD。陈益耀等[19]发现，益智乙酸乙酯对NAFLD大鼠血清中IL-8、NF-κB及肝脏病理组织改善均有影响，肥胖相关基因表达下降，脂质过氧化有所缓解，可能与下调NF-κB炎症信号通路及抗氧化应激有关。

补骨脂来源于补骨脂干燥成熟果实，为补肾壮阳药，香豆素是其主要有效成分。现代药理学研究香豆素在肝脏保护中也扮演重要角色。临床证明补骨脂素能减轻肝细胞炎症反应，减轻肝损伤。周俪姗等[20]研究发现，高脂饲料NAFLD模型小鼠经补骨脂给药后，肝细胞变性有所改善，肝细胞炎性浸润有所缓解，NF-κB p65及肝组织TNF-α、IL-8蛋白表达均明显下降。说明补骨脂通过抑制NF-κB炎症通路活化起到治疗脂肪肝的疗效。

3.2 中药复方和中药制剂类 附子理中汤具有温阳健脾，散寒止痛功效，临床多用于脾胃虚寒、脾肾阳虚等引起的里寒证。现代药理学研究附子理中汤能改善NAFLD肝脏病理变化，减少肝损伤。NF-κB信号通路参与NAFLD炎症反应过程。杨家耀等[21]采用脂肪乳滴胃法制备NAFLD大鼠模型，给药附子理中汤治疗后，各给药组大鼠肝细胞炎性浸润明显减轻，脂肪脂滴现象明显减少，血脂水平及NF-κB蛋白水平降低，炎症因子TNF-α、IL-6的分泌量明显减少，肝组织明显恢复。可能通过抑制NF-κB信号通路，有效降低血清炎症因子水平，从而减轻NAFLD的典型炎症反应，进而对NAFLD有良好的治疗效果。

加味泽泻汤由泽泻汤(泽泻、白术)加熟大黄组成。全方具有利水渗湿、泄热、化浊、燥湿、化瘀等功效，从“痰湿瘀滞”方面治疗NAFLD。郭雨雅等[22]研究加味泽泻汤可以通过作用NF-κB信号通路，抑制NF-κB p65蛋白的表达，降低肝脏炎症反应，改善NAFLD大鼠肝脏损伤。

慈菇消脂丸组方由14味中药组成，全方具有化痰解毒、消浊降脂功效，其对NAFLD有显著的预防和治疗作用。马燕花等[23]研究表明，慈菇消脂丸使NAFLD大鼠肝组织脂肪变性程度减轻，血脂水平降低。大鼠肝组织NF-κB、Bax蛋白表达降低，炎症反应减少。可能NF-κB介导的线粒体细胞凋亡参与了NAFLD的发病过程，慈菇消脂丸通过下调NF-κB/Bcl-2信号通路，发挥抗肝细胞凋亡，从而起到治疗NAFLD的作用。

加味茵芍散针对湿、痰、瘀、虚互结的病机，在茵芍散治疗慢性肝炎的基础上结合祛湿化痰逐瘀立法而加减。巫翠玲[24]研究加味茵芍散能改善脂质代谢紊乱，降低血脂和减少脂质在肝脏中的过度沉积，减轻肝细胞变性、坏死，改善肝功能。加味茵芍散大鼠肝脏组织内NF-κB、TNF-α表达水平较模型组降低。机制可能是抑制或下调了NF-κB、TNF-α的mRNA和蛋白质表达，从而阻断IKKB/NF-κB细胞通路的激活。

乌丹降脂胶囊由消食化滞药如山楂，配伍茯苓、陈皮等健脾理气药，共十三味中药组成。全方共发挥健脾理气、消食化滞功效，对NAFLD的治疗有一定效果。临床研究[10]发现，乌丹降脂胶囊能减轻肝细胞脂肪变性，抑制炎症反应发生，可用于NAFLD治疗和预防。杨莉等[25]发现，乌丹降脂胶囊组NAFLD大鼠NF-κB表达量恢复正常，TNF-α炎症因子水平显著降低。可能是乌丹降脂胶囊通过抑制NF-κB的活性，来减少TNF-α的释放，起到抑制炎症反应，减轻肝脏胰岛素抵抗，达到治疗NAFLD的功效。

4 总结与展望

NF-κB炎性信号通路与NAFLD的发生、发展有着紧密联系，NF-κB炎症信号通道激活在众多中医药治疗NAFLD中被证实。其通过对肝细胞氧化刺激及炎症因子表达等的干预作用，对于降低肝损伤，治疗NAFLD有重要意义。今后应加强中医药治疗NAFLD的作用机制研究，为NAFLD临床应用提供科学的理论依据。下一步应更深入研究NF-κB信号通路在NAFLD病理中的功能和调节作用，进一步阐明NAFLD的发病机制和治疗方法，探索更多中医药多角度、多途径、多方向治疗NAFLD的方法。