基于数据挖掘的黄力教授治疗慢性心衰的用药规律研究＊

孙梓宜，贠张君，王子涵，姚睿祺，杨德爽，陈 颖，黄 力

（1.北京中医药大学 北京 100029；2.中日友好医院 北京 100029）

慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是由于心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的临床综合征，是各种心脏疾病的严重和终末阶段，也是全球范围内一种导致高住院率、高死亡率的疾病，虽然在过去30年间，西医治疗方案的调整使心衰的存活率有显着改善，但5年的死亡率仍约50%[1]。本病在中医学中多归属于“喘证”、水肿”、“心水”等范畴，多项研究表明中医药在控制患者临床症状、改善心功能、提高生活质量等方面具有一定的特点和优势，已经成为西医治疗良好的补充[2-4]。黄力教授为北京中医药大学博士生导师、中日友好医院中西医结合心脏内科主任医师，在心脑血管疾病方面近40余年的诊治经验，在患者群体中享有极高声誉。本研究通过对黄力教授真实的门诊资料进行挖掘与整理，客观有效地对黄力教授治疗CHF患者的用药规律及临床思路进行归纳与总结，以期为广大中医学者诊疗CHF提供参考与借鉴。

1 资料与方法

1.1 处方来源

本研究收集的处方来源于2016.01.01-2021.01.01就诊于中日友好医院黄力教授门诊的CHF患者门诊资料，为保证处方的有效性，纳入至少复诊2次以上的患者资料。其中包括患者姓名、年龄、性别、就诊时间、诊断、药物名称及剂量。

1.2 纳排标准

1.2.1纳入标准

①患者年龄≥18岁，且≤85岁；②CHF诊断标准参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[5]；③主要诊断为CHF；④药物中包含完整的中药汤剂。

1.2.2排除标准

①伴严重心律失常血流动力学不稳定者；②合并严重的肝、肾功能不全、血液系统疾病、恶性肿瘤者；③病例资料记录不全者。

1.3 药物名称规范化处理

参照《中药学》[6]及《中华人民共和国药典》[7]，将收集处方中的中药名称统一标准化处理，如生白术、炒白术统一为白术，炒山药统一为山药等。

1.4 数据整理与分析

1.4.1数据库建立

为确保数据的准确性，信息的录入由两人独立完成，之后进行核对统一。将数据储存至Excel 2019中对其进行归纳整理，出现该药物标记为1，未出现则标记为0，建立原始数据库。

1.4.2数据分析

将数据导入古今医案云平台V2.2.3（中国中医科学院中医药信息研究所研制）并结合Excel 2019进行性别、年龄、频数及性味归经统计分析。

1.4.3复杂网络展示及关联规则建模

应用IBM SPSS Modeler 18.0对数据进行可视化网络展示，弱连接下限设定为15，强链接下限设定为35，强链接线条较粗。运用Aprioris算法，设置最小支持度为10%，最小置信度为80%，其中支持度表示同时使用A药物和B药物的概率，置信度表明A药物使用条件下使用B药物的概率[8]，最大前项数分别设置为1，2，3，对药物进行二阶、三阶、四阶关联规则建模，以揭示黄力教授治疗CHF核心处方及药物配伍规律。

1.4.4聚类分析

使用IBM SPSS Statistics 25系统聚类中Ward算法，度量标准期间选择皮尔逊相关性，对频次排名前15的高频药物进行聚类分析剖析用药规律。

2 结果

2.1 频数分析

通过纳排标准筛选，共纳入91位患者的首诊处方，共涉及中药178味，累积用药频次1602次，其中生黄芪用药频次最多为88次。其中出现频率最高的前10位中药从高到低依次为生黄芪、茯苓、白术、葛根、川芎、党参、桔梗、酸枣仁、红景天、炙甘草，表1。

表1 高频中药分布

2.2 性味归经分析

将处方药物通过古今医案云平台V2.2.3进行性味归经分析，处方整体药性温、平，药味偏甘、辛、苦，归经以肺、脾、心、胃经为主，表2、3。

表2 高频药物性、味分布

2.3 药物功效分类

将处方药物根据《中药学》教材并结合黄力教授用药经验进行功效分类，发现高频药物主要以补虚、利水消肿、活血化瘀、安神、解表药为主，功效主要为补中益气、健脾宁心、利水消肿、润肠通便、敛阴止汗。

2.4 中药复杂网络及关联规则

运用IBM SPSS Modeler 18.0软件对处方药物进行可视化网络展示，限定弱连接和强连接下限，线条的粗细代表两药物之间的联系强度，得出核心处方药物，由生黄芪、白术、茯苓、葛根、川芎、党参、酸枣仁、桔梗、葶苈子、红景天、降香、三七粉、大枣、桂枝、炙甘草15味中药组成。其中生黄芪、白术、茯苓、葛根、川芎五味药物联系强度较高，可能为核心药对。见图1。

图1 核心处方药物

表3 高频药物归经分布

其次，运用软件中Aprioris算法，设置最小支持度为10%，最小置信度为80%，最大前项设置为1，对药物进行二阶关联规则分析，输出116条关联规则，支持度为10.98-26.67%，置信度为80-100%，最大支持度的药对为“生黄芪-茯苓”、最大置信度药对为“生黄芪-桂枝”。

设置最大前项为2，进行三阶关联规则分析，输出927项，支持度为10.99-76.92%，置信度为80-100%，最大支持度的药对为“生黄芪-白术-茯苓”、最大置信度药对为“桔梗-党参-生黄芪”。

设置最大前项为3，进行四阶关联规则分析，输出2646项，支持度为10.99-76.92%，置信度为80-100%，最大支持度药对为“川芎-白术-生黄芪-茯苓”，最大置信度药对为“桔梗-党参-葛根-生黄芪”，处方中排名前5的高支持度与置信度组合见表4，表5。

表4 高支持度前5项

表5 高置信度前5项

2.5 聚类分析

通过IBM SPSS Statistics 25的系统聚类模块，度量标准期间选择皮尔逊相关性，对频次排名前15的药物进行聚类分析，输出药物聚类的谱系图，见图2。根据谱系图结合药物功效可将药物聚为4类，I类为生黄芪、白术、党参、红景天、甘草、陈皮归为健脾益气类，II类为茯苓、葶苈子、大枣、桔梗归为宣肺平喘、利水消肿类，III类为川芎、降香归为活血化瘀类，IV类为葛根、桂枝归为升阳解表类，表6。

表6 高频中药聚类组合

图2 高频中药的聚类分析谱系

3 讨论

3.1 高频药物探讨组方思路

本研究通过对178味中药的频数统计分析，对频数≥20次的15味中药进行总结探索出黄力教授治疗CHF的核心验方，即生黄芪、茯苓、白术、葛根、川芎、党参、桔梗、酸枣仁、红景天、炙甘草、葶苈子、大枣、降香、三七粉、桂枝。其中黄芪、白术、党参、炙甘草补益中气、升阳固表，茯苓、白术、葶苈子、大枣、桔梗泻肺平喘、利水消肿，川芎、红景天、降香、三七粉活血化瘀，葛根、桂枝升发清阳，酸枣仁养心安神。

根据核心验方的功效以方测证推测出CHF患者在中医证型上可能以气虚血瘀为主的本虚标实之证最为多见，这也与王娟等[9]对CHF常见证型的研究结果相一致。其症状上多表现为乏力、喘息、气短、心悸、纳少、胸闷等症状。正如王清任在《医林改错》中所云“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”黄力教授认为本病发病之始在于心气虚衰，无力推动运行血液，血液瘀滞日久则生痰浊、水饮等病理产物，因而本病总属本虚标实、虚实夹杂之证。

通过对于高频药物的性味归经及其功效进行分析后发现黄力教授在治疗CHF时药味多为性温、平，味偏甘、辛、苦，归经以肺、脾、心、胃为主。甘者能补能和能缓，辛者能行能散，苦者能泄、能燥、能坚。因临床中CHF患者多属本虚标实之证，且病程较长，故选择药物时也多选取温、平类药物，乃是遵循“久虚不能峻补，需徐徐补之”的原则。在治疗上以补益上焦心肺与中焦脾胃为主，因脾胃为气血生化之源，化生水谷精气与自然界清气合而为宗气，注于上焦心肺，以贯心脉而司呼吸。若中焦气机枢机不利，易致心肺气虚，日久容易下陷为患，继发瘀血停滞，痰浊水饮上逆。因此常用药物功效主要以补益中气、活血化瘀、利水消肿为主，通过调理中焦脾胃功能恢复和激发心肺行气血、理气机之功能。在药物的选择上多予入肺脾二经的黄芪、党参、白术、炙甘草等药物补脾益气。在培补中气的基础上依据病理因素的不同酌情予茯苓、泽泻、葶苈子、桔梗等药物利水消肿，川芎、红景天、三七粉等药物活血化瘀。同时黄力教授在辩治CHF时犹重人体气机的调节，遵循“气之开合必有其枢，无升降则无以为出入”，认为若不调理人体气机之升降，即使配伍大量补气药物仍无法直达病所，瘀血、水饮等病理产物亦无法消散。因此在益气的同时多伍以具有升提及沉降性质的柴胡、升麻、桔梗、枳壳、半夏、黄连等药物。临床中心血管疾病患者多伴有焦虑抑郁状态[10]，因此处方时多予酸枣仁、茯神、远志等药物养心安神，双心同调。

3.2 关联规则分析核心药对

中药关联分析提示“黄芪-白术-茯苓-川芎-葛根”是为黄力教授在治疗CHF时常用的核心药对。黄芪为补益脾气、治疗气虚水肿之要药，因CHF以气虚为本，因此黄力教授在临床中多重用黄芪，最大量可用至120 g，可起到药专力宏的效果。目前黄芪已被广泛用于治疗心力衰竭，其保护作用涉及改善心肌收缩、保护心肌细胞、调节神经内分泌系统、抑制左心室重构等[11]。黄芪甲苷（Astragaloside IV，AS-IV）是黄芪中的主要活性成分，研究发现AS-IV是治疗心力衰竭的主要活性成分，可通过JAK-STAT3通路促进左冠状动脉结扎大鼠血管生成，改善心衰大鼠的射血分数与左室短轴缩短率，降低心肌梗死面积[12]。同时在左冠状动脉结扎诱导的大鼠充血性心力衰竭模型中，ASIV可显著改善心脏参数与心功能[13]。白术为“脾脏健脾第一要药”具有健脾益气、燥湿利水的功效。研究发现对异丙肾上腺素诱导的心室重构大鼠应用白术后，大鼠的心肌病理损害明显减轻，NTpro-BNP水平降低，心肌肥厚和心肌纤维化程度减轻，同时还可以抑制氧化应激和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活[14]。茯苓性甘、淡、平，长于利水渗湿，是“利水消肿之要药”。研究发现对急性心肌梗死诱导的CHF大鼠应用茯苓中的有效成分茯苓多糖（Hoelen）后，尿量明显增加，尿渗透压明显降低，与对照药呋塞米相比，茯苓多糖可降低CHF大鼠血浆BNP水平，而呋塞米则无无明显作用，且与呋塞米相比茯苓多糖引起的电解质紊乱发生率更低。同时茯苓多糖可下调CHF大鼠AQP2mRNA和蛋白的表达，减少尿AQP2的排泄，降低血浆精氨酸加压素(AVP)水平，下调血管加压素2型受体(V2R)mRNA的表达[15]。川芎长于活血行气，被誉为“血中气药”，性善行窜，善通达气血。研究表明川芎中的川芎醇（Liguzinediol）可通过调节心肌细胞中Bcl-2、Bax、caspase-3、NF-κB的表达，减轻阿霉素（Doxorubicin，DOX）诱导的心肌细胞损伤，抑制心肌细胞凋亡，改善心衰大鼠的心功能[16]。葛根升发清阳，可鼓舞胃气上行，即可升发阳气又可复脾胃气机。现代研究也表明葛根具有降低心肌耗氧量、减慢心率、抗心律失常、降糖、降脂等作用[17]。

3.3 聚类分析探索用药规律

对高频药物进行聚类分析，得到4类药物组合，即I类：生黄芪、白术、党参、红景天、甘草、陈皮；II类茯苓、葶苈子、大枣、桔梗；III类：川芎、降香；IV类：葛根、桂枝。I类药物中主要为补中益气汤核心药物，补中益气汤为著名医家李东垣的经典方剂，用以治疗脾胃气虚，中气下陷之证，黄力教授在临床中观察到CHF患者多表现为乏力、易疲劳、面色萎黄、便溏等脾胃虚弱之证，因此在治疗CHF时尤其重视顾护脾胃之气血生化之源与中焦枢纽的作用，通过复脾胃功能及气机以达到充养上焦心肺的目的，故常以本方作为基础方进行画裁。多项研究表明对CHF患者应用补中益气汤后，患者的临床症状能得到显著改善、NTpro-BNP水平降低、左室射血分数及6分钟步行实验距离能得到提升，最终使CHF患者的生活质量得到提高[18-20]。基础研究也发现补中益气汤能够抑制阿霉素诱导的心肌细胞凋亡，显著升高心衰大鼠抗氧化能力[21]。同时刘军彤[22]等的研究发现补中益气汤能够改善糖尿病心肌病大鼠的糖脂代谢紊乱，从而改善大鼠心功能，其机制可能是由于增加心肌细胞的PPARγ表达，同时降低FABP3蛋白的表达而实现的。II类药物中功效主要以宣肺平喘、利水消肿为主，其中包含方剂葶苈大枣泻肺汤。研究表明，葶苈大枣泻肺汤可显著提高CHF患者的心功能，改善临床症状，降低NTpro-BNP水平[23-24]。基础研究发现“黄芪-葶苈子”药对可上调Mfn1、Mfn2、OPA1蛋白的表达，下调Drp1和Fis1的蛋白表达，从而通过调节心肌组织线粒体动力学发挥抗心力衰竭作用[25]。王咏[26]等的研究发现“红花-葶苈子”药对可通过调节成纤维细胞miRNA-22/TGFβ-1信号通路表达抑制心肌梗死后心衰小鼠心肌纤维化。III类药物功效以活血化瘀为主，研究表明血瘀证为CHF的常见证候[9]，因CHF患者多因心气不足，无力运血，气行则血行，气机不利则发为血瘀，因此黄力教授在用药时多伍以活血化瘀之品。临床研究也表明以理气化瘀为主的丹参饮合血府逐瘀汤加减可显著提高CHF患者心功能和运动耐量，改善临床症状[27]。IV药物功效主要以益气升阳为主，桂枝辛甘性温，功善助心阳、通血脉、止悸动。同时桂枝与茯苓、白术、甘草四味药物是经典方剂苓桂术甘汤的组成，用以治疗中焦阳气不足，脾失健运，水饮留于体内之证。黄力教授在临床中针对存在体液潴留的CHF患者多配伍此方。研究发现，CHF患者在常规西药的基础上加用苓桂术甘汤其有效率较单纯西药组显著提高，血浆心钠素（Arrialnatriureticfactor,ANP）水平也有明显下降[28]。基础研究发现，苓桂术甘汤可以降低野百合碱诱导的肺动脉高压合并右心衰大鼠的血清脑钠肽、抗利尿激素、血管紧张素Ⅱ等神经内分泌因子水平，从而延缓慢性心衰的发展[29]。葛根清扬升散，能鼓舞脾胃清阳之气上升，既可协助补气药物达上焦心肺，又可治疗中焦气弱导致的脾虚泄泻。

结合关联网络的构建及聚类分析结果，不难看出黄力教授在临床中辩治CHF时主要从“补气、活血、利水”三法入手。因本病初期多因心气受损，气虚日久损及心阳，无以鼓动和振奋心脏功能，则运血无力，“气行则血行”，气机不利则发为血瘀，同时“血不利则为水”血行的瘀滞又导致水液的停聚，而瘀血、水饮等实邪的存在又反过来阻滞气机的正常运行，形成本虚标实、虚实夹杂之候，并最终导致恶性循环。由此可见其病理因素：“气、血、水”三者的关系密不可分。因此在治疗方面，黄力教授在辨证论治的基础上，把握“气、血、水”三者的核心关联性，根据病机特点予以方药，多选黄芪、白术、党参、红景天等药物补益中气。在补气的同时注重调理气机升降，伍以柴胡、升麻、葛根、半夏、陈皮等药物调理人体气机，有升有降，使其补而不滞，恢复人体气机循环。在活血化瘀药物的选择上常用当归、川芎、三七、仙鹤草、益母草等兼具活血行气、活血利水类药物，化瘀同时兼可行气、利水。在利水药物的选择上多用茯苓、泽泻、薏苡仁、玉米须等药性平和的淡渗利湿之品，因临床中CHF患者多长期应用利尿剂，如利水太过恐伤阴液。少佐桂枝、肉桂等温阳化气类药物，此乃遵循“病痰饮者当以温药和之”的原则。以上三法合用，则心气得充、气机得畅、水饮得利、瘀血得通。

3.4 验案举隅

患者丁某，男，61岁，于2018年6月5日初诊。主诉：间断喘憋1月余。现病史：患者1月前无明显诱因出现喘憋，活动耐量降低，休息后缓解，夜间可平卧入睡。未曾就诊。15天前夜间出现喘憋症状加重，难以平卧，伴汗出，无恶心、呕吐、头晕。就诊当地医院，心电图示：心房颤动。心梗四项：cTNI：0.222 ng·mL-1、NTpro-BNP：5870 pg·mL-1。诊断为：“心房颤动、心功能不全”予乙酰毛花苷强心、呋塞米利尿及营养心肌对症治疗，症状较前减轻。于2018-05-16就诊于北京市某三甲医院，入院查NTpro-BNP：7 375 pg·mL-1。超声心动示：左室舒张径60 mm，左室收缩径48 mm，左室短轴缩短率：18%，左室射血分数：37%。诊断：左室壁运动普遍减低；左心扩大；右房扩大；二尖瓣反流（轻度）；三尖瓣反流（轻度）；左室收缩功能减低；冠脉造影检查未见明显异常。诊断为：①急性左心衰竭NYHAIV级；②扩张型心肌病；③心律失常持续性心房颤动。予托拉塞米利尿，富马酸美托洛尔、螺内酯逆转左室重塑、地高辛强心，达肝素钠抗凝治疗及中医中药辩证治疗。经入院系统诊疗后症状缓解。现为求中医药诊疗，遂来黄力教授门诊。现症见：间断喘憋、行走缓慢、乏力、多汗、纳食可、便时不成形、眠可。舌淡暗、苔根微薄腻、脉沉细。查：血压90/55 mmHg，心率：61 bpm。中医诊断：心胀脾虚不升兼气阴两虚证。西医诊断：①慢性心力衰竭NYHA III级；②扩张型心肌病。治则：益气升阳，养阴敛汗。处方：补中益气汤合生脉散加减。生黄芪30 g，炒白术20 g，陈皮10 g，党参20 g，升麻8 g，柴胡8 g，桔梗8 g，苏子12 g，防风10 g，山萸肉30 g，麦冬15 g，五味子15 g，山药30 g，煅龙骨30 g，煅牡蛎30 g，14剂水煎服，日2次温服。二诊（2018年6月19日）血压108/62 mmHg，心率：75 bpm，服药后乏力较前减轻，仍行走缓慢，汗多，大便基本成形，纳可。舌暗苔水滑，脉沉滑。处方：上方去升麻，加葛根15 g，加前胡12 g，生黄芪改40 g，麦冬改20 g，山萸肉改40 g，14剂水煎服，日2次温服。后患者规律门诊复诊中药方剂随证加减，逐渐加大黄芪用量，最高达110 g。2019年4月16日门诊复诊，诉步行可行走3-4 km，速度较正常人略缓慢，大便成形，日两次。复查超声心动示：左室舒张径53 mm，左室收缩径38 mm，左室短轴缩短率：38%，左室射血分数54%。2019年6月18日复诊，患者反馈可在中途休息的状态下爬6层楼，步行6 000 m无明显不适，行走速度可如正常人。2020年2月4日复查超声心动示：左室舒张径51 mm，左室收缩径33 mm，左室短轴缩短率：34%，左室射血分数：63%。随诊至今，患者运动耐量较前明显提高，未再发喘憋、呼吸困难等不适。

患者来诊前1月因房颤致急性左心衰发作，经入院规范西药治疗后症状缓解，但缓解期患者出现明显喘憋、乏力、运动耐量下降等心肺气虚之证。患者心气不足，首先犯肺，肺失宣肃，气机升降不利故而出现喘憋、乏力等症，气机不利累及脾胃，脾不运化故便时不成形。同时心肺气虚，气不运血，阴血暗耗，发为气阴两虚之证，故表现为乏力、多汗。辩证为脾虚不升兼气阴两虚证，治以益气升阳，养阴敛汗为主的补中益气汤合生脉散加减。方中生芪、炒白术、党参补益肺脾之气，发挥补益中气、益气固表止汗之功，陈皮既可助参、芪补气之力又可防补气之药过于壅塞，升麻、柴胡、桔梗、苏子四药有升有降，调节人体气机之循环，一方面协助补气药物上升，同时又可引药物入于下焦，山萸肉、煅龙骨、煅牡蛎补益肝肾、收敛固涩、重镇降逆引药物入下焦培补肾中之阳气，乃是顾护肾阳之表现，麦冬、五味子、山药滋补津液、敛阴止汗、补益脾胃，防风固表止汗蕴含玉屏风散之意。二诊患者气虚之证仍在，加大益气养阴补肾之黄芪、麦冬、山萸肉的剂量，针对患者舌苔水滑等痰湿之象，加用前胡降气化痰，葛根升发清阳，鼓舞胃气上行，以绝生痰之源，同时前胡、葛根一升一降亦蕴含调节气机升降之意。本例患者经1年余规律的门诊治疗后，喘憋、乏力、气短等症状消失，运动耐量较前明显增加，超声心动图显示左室舒张径、左室收缩径、左室短轴缩短率较前明显缩小，心脏结构改变得到逆转，左室射血分数从37%提升到63%，显著提升了患者的生活质量、降低了医疗负担。

4 小结

中医药发展的活力在于传承与创新，在中医药现代化的今天，将现代统计方法用于名老中医临证经验的总结，可以驭繁就简的体会其处方思路及辩证核心，也有利于学术思想的继承与传播。本文通过对黄力教授近5年门诊诊疗CHF患者的中药处方进行整理与分析，并结合临床验案体现了黄力教授在诊疗CHF时立足疾病病因病机，注重心脾“母子关系”，补心尤重脾胃，药物多选取甘辛温平之品，常以补中益气汤中核心药对为底方进行画裁，注重“气、血、水”三者核心关联性，补气不忘活血、利水。推崇“升降息则气立孤危”，在应用升提的药物时多配伍沉降类药物共同调理人体气机。在临床治疗CHF往往效如桴鼓，值得新一代中医学者仔细体味与借鉴。