中医药治疗特发性肺纤维化的系统评价再评价＊

李 宁，邵明义，汪 青，李俊凯，毕 倩，余海滨

（1.河南中医药大学第一附属医院 郑州 450000；2.河南中医药大学科技处 郑州 450046；3.呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心 郑州 450046）

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种不明原因的慢性进展性间质性肺疾病，多在50岁以后发病，男性多于女性，预后很差，多数IPF病人5年生存率仅为20%[1-4]。

目前指南推荐的治疗药物为吡非尼酮和尼达尼布，可减缓肺纤维化的进程，对非肺移植患者存活率的提高及预后可能有利，但价格昂贵且会出现较多的不良反应[1,4-6]。针对不同的靶点，药物主要作用于成纤维细胞、免疫系统、肺上皮细胞等，包括抗结蹄组织生长因子抗体的FG-3019，多靶点的PBI-4050，自分泌抑制剂GLPG1690，抗赖氨酸氧化酶抗体GS-6624，蛋白激酶抑制剂CC-90001，白三烯拮抗剂MN-001，抗αvβ6整合蛋白的药物BG0001等[7-9]。IPF发病机制尚不完全清晰，病理特征较为复杂，虽然在研药物较多，但新药研发往往需要数十年，乃至更长时间。

IPF无明确的疾病易感性，与个体易感性有很大关系[10]，中医的整体观念与辨证论治在此凸显优势。研究表明，中药单体包括黄酮类、酚类、萜类、皂苷类、生物碱类、醌类，以及中药复方活血化瘀类、益气养阴类、补肺通络类、化痰平喘类等，有抗自由基损伤、增强机体免疫功能、抑制炎性因子释放、降低应激反应强度、干扰胶原代谢、减少胶原蛋白生成等作用[11-12]。

本研究用系统评价再评价（overviews of systematic reviews,OoSRs）的方法更全面地对中医药治疗IPF的系统评价的方法学、证据质量及结论进行客观评估，使循证医学的证据得到不断集中与提升，为临床决策提供更可靠的证据[13-14]。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1研究类型

国内外发表的治疗IPF的随机对照试验的系统评价/Meta分析，只限中英文期刊。

1.1.2研究对象

确诊为IPF的患者，不限年龄、性别、国籍等。

1.1.3干预措施

试验组为中医或中西医结合治疗，对照组为西医治疗或安慰剂对照治疗。

1.1.4结局指标

有效率、肺功能、生活质量评分、不良反应等。

1.1.5排除标准

（1）中医特色疗法治疗；（2）系统评价计划书；（3）半随机对照试验；（4）重复发表文献；（5）无法获取全文。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、中国生物医学数据库、维普、万 方、The Cochrane Library、Web of Science、PubMed和EMbase数据库，检索截止时间为2021年5月17日。中文检索词为特发性肺纤维化、肺纤维化、肺间质纤维化、弥漫性肺间质纤维化、IPF、肺痿、中医、中医药、中药、中草药、中西医结合、辨证治疗、法、方、注射剂、Meta分析、系统评价、荟萃分析、整合分析、数据合成、元分析等。英文检索词为Pulmonary Fibrosis、Idiopathic Pulmonary Fibrosis、Meta-Analysis、Meta-Analysis as Topic、Chinese Traditional Drugs、Chinese Herbal medicine、traditional Chinese medicine、Chinese medicine、Chinese patent medicine等。

1.3 文献选取与资料提取

由2位研究者分别进行文献筛选，使用NoteExpress进行文献整理查重，设计资料提取表，2名研究者分别进行资料提取。如有不一致之处，则与具有更高循证与专业知识的第三方进行讨论、判断。

1.4 评价方法

1.4.1方法学质量评价

采 用AMSTAR 2（a measurement tool to assess systematic reviews 2）量表进行方法学质量评价。

1.4.2证据质量评价

采 用GRADE3.6（grade of recommendation,assessment,development,and evaluation 3.6）系统工具进行结局指标证据质量分级。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初筛一共164篇文献，使用NoteExpress查重后删除44篇，阅读题目和摘要后排除88篇，通读全文后，排除重复发表会议论文1篇[15]、非随机对照2篇[16-17]、包含中医特色疗法1篇[18]，最终剩余28篇[19-46]文献。纳入文献流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征

本研究共纳入28篇[19-46]文献，有22篇中文文献，包括18篇[22-29,32-33,35-36,40-45]期刊文献及4篇[30-31,34,46]学位论文，6篇[19-21,37-39]英文文献，大部分文献均集中在2015-2021年，仅1篇发表于2008年，所做研究均在中国进行。对照组为西医治疗或安慰剂疗法，治疗组中12篇[19-21,24-25,27,30-31,33,35,39,46]为中药OR/AND西药，其中1篇[19]为包含黄芪和当归的中药OR/AND西药，5篇为中药注射剂，包括3篇[36,38,40]川芎嗪注射液及2篇[22,32]丹红注射液，1篇[34]中药复方，补肺活血法1篇[23]、益气养阴活血法4篇[26,37,41-42,44]、、活血化瘀方1篇[28]、通络法1篇[29]、肺痿冲剂1篇[45]。所有文献均进行了方法学的质量评价，14篇[20,22-23,25,28-30,35-37,44-45]使用了Cochrane偏移风险评估工具，10篇[19,21,24,26-27,31-32,34,42-43]使用了Jadad评分量表，3篇[38,41,46]2种均使用，所有结论均显示试验组在不同的疗效指标方面较对照组有较好的疗效，但因不良反应提及较少，关于不良反应的结果多为描述性表述。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

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2.3 方法学质量评价结果

本研究采用AMSTAR 2量表对28篇文献进行方法学质量评价。AMSTAR 2量表一共有16个条目，但并不以总分作为评价标准，更注重方法学是否有缺陷，以2、4、7、9、11、13、15为其关键条目[47]。其关键条目中完全满足条目2标准仅2篇[20,38]占比7.1%，没有完全满足条目4的文献，没有满足条目7的文献，完全满足条目9标准19篇[19-22,24-25,29-30,36-38,40-46]占比67.9%，部分满足8篇[26-28,32-35,39]占比28.6%，完全满足条目11标准9篇[20,23-24,27,30,36,38,45-46]占比32%，完全满足条目13标准16篇[19-21,24-27,29-34,36,39,46]占比57.1%，完全满足条目15标准12篇[20,22,24,27,29-31,33-34,36,38-39]占比42.9%。非关键条目中条目1所有文献均满足，条目5完全满足71.4%，条目6完全满足85.7%，条目8完全满足25.6%，部分满足67.9%，条目12完全满足53.6%，条目14完全满足32.1%，条目16完全满足17.9%，条目3及条目10所有文献均不满足其标准。见表2。

表2 方法学质量评价

2.4 证据质量评价结果

本研究采用GRADE3.6工具对28篇SRs进行结局指标证据质量分级[48]，一共234个结局指标，无高等证据质量，其中46个中等证据质量占比19.7%，低等证据质量137个占比58.5%，极低51个占比21.8%。见表3。

表3 证据质量评价

2.5 疗效评价

Meta分析结果主要体现在以下方面，有21篇[19,22-24,26-34,36,38,40-45]文献分析了有效率，包括总有效率、临床有效率、中医证候有效率、西医总有效率等，结果均为试验组优于对照组；18篇[19,21-23,25,27-28,30-33,39-44,46]文献分析试验组提高整体肺功能方面优于对照组；12篇[19-21,23-24,29,37,39,41-42,44,46]文献提及提高6MWD试验组优于对照组；19篇[21-22,24-33,36-38,40-43]文献结果显示提高PaO2试验组优于对照组；12篇[27-29,31,33-34,37,41-42,44-46]文献结果表明在缓解临床症状方面试验组优于对照组，体现在咳嗽、咳痰、喘息、胸闷、乏力、自汗、呼吸困难等方面；生活质量方面主要从生活质量评分、生活质量症状表现维度、生活质量活动受限维度、生活质量心里状况维度、SGRQ症状得分、SGRQ活动限制得分、SGRQ总得分、Borg得分等方面来分析，9篇[20-21,33-34,37,39,41-42,46]文献结果显示在改善受试者生活质量方面试验组优于对照组；20篇[19,21,24-26,28-39,41-42,45]文献提及不良反应，因观察不良反应的RCT较少，故多数为描述性分析，结果显示试验组发生率低于对照组；有文献分析肺部影像学好转情况、再感染情况等方面，试验组优于对照组。

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3 讨论

3.1 研究意义

由于目前现代医学对IPF发病机制认识的缺失、西药治疗的有限性及其发病率高、病势缠绵难愈等特点，IPF已是亟待解决的世界性难题。中医药凭借其独特的优势在IPF的治疗中起到重要作用，中医学对肺纤维化的认识以虚为主，常兼实证，具体表现为肺气虚证、肺阴虚、肺肾两虚，兼见血瘀、痰湿[2,12]。所以治疗应该在补肺的基础上可见证加入化痰、祛瘀等法。已有研究表明，目前对中医药治疗IPF的RCT研究进行频数分析，使用最多的药物为补益类、活血化瘀类、化痰类中药[58]。

3.2 研究结果

3.2.1西医治疗IPF疗效有限，治则不统一

本研究中，对照组按照指南长期对IPF治疗的方法不多，纳入研究治疗多以糖皮质激素为主联合祛痰剂、抗生素、免疫抑制剂等抗炎、抗肺纤维化治疗，以缓解呼吸系统急症治疗为主，可能与疾病表现症状不一有关，但不排除与指南药物治疗有限性且价格昂贵有关。

3.2.2中医药治疗IPF较西医治疗疗效显著

本研究中，中医药治疗IPF的系统评价，年限集中在近6年，且呈逐渐增多的趋势。从本研究纳入文献的基本特征可以看出，除辨证论治外，治疗方法集中于活血化瘀、补肺益气养阴等方面，这些治疗法则及药物符合IPF中医病因病机及治疗法则。从结局指标来看，在西医治疗的基础上加上中医药治疗IPF可以提高有效率、增加肺功能、提高PaO2、增加6WMD、缓解临床症状、提高患者的生活质量等，但亦有研究[29-31,33-34,37-39,41-42]表明在肺功能相关指标两者差别不大，尤其体现在改善肺活量方面，仅有1篇[39]文献分析了中西医结合治疗可以减轻急性加重次数，降低死亡率，单纯中医药治疗不良反应较少，但关注不良反应的RCT较少、缺少统计学的证据分析。

3.2.3结局指标选择混乱，标准待规范

本研究中，评价指标主要体现在有效率（占比78.6%）、肺功能（占比92.9%）、生活质量（占比53.6%）、症状体征（占比42.9%）、中医证候（占比12%）等方面。其他有6MWT、血气分析、生物标志物、CT、肺部啰音、预后结局指标、安全性指标等。选择适合的结局评价指标才更能最大化的体现干预措施的真实效果，降低研究成本，提高研究效率[59]。建立IPF核心结局指标，规范统一标准具有重大的现实意义和研究意义[60]。

3.2.4数据重复率较高

虽然纳入了409项RCT，约25000例受试者，但存在部分数据重叠问题，数据重叠可能会造成效应值的高估。

3.3 研究质量

从本研究结果来看，本研究纳入的系统评价均考虑了方法学异质性，包括纳排标准、RCT、严格的质量评价等方面；因中医治疗辨证组方思路不一致，研究所纳入的中药注射液、中药复方、法、辨证论治、药物的成分、剂型、剂量等的不同以及医者的主观性等原因，都是临床异质性的主要来源，比如本研究的治疗措施中完全一致的系统评价几乎没有，同一注射液或组方的占比约21%，同一治则的占比约25%；本研究纳入的系统评价也从模型的选择、亚组分析、敏感性分析等不同方面考虑了统计学异质性[14,61-62]。系统评价是基于原始研究的证据整合，完善的设计，高质量、多中心、大样本、可重复性、透明化的试验报告才能提高证据强度。

3.4 展望

综上所述，中西医结合治疗在缓解临床症状、提高患者的生活质量等方面效果显著，对以后中医药治疗IPF特色优势的发挥提供了循证医学的参考依据。但因中医药有着四诊独特的证候评价方式，极易受到主观的影响，高质量标准化的评定仍是中医药的研究方向[63]。

从研究结果来看，纳入的临床研究周期均较短，涉及远期疗效指标例如生存率、病死率、急性加重等评价较局限，且中医本身混杂因素较多，亟需寻找适合中医的评价方法，完全按照西医评价指标可能会低估真实结果。总体有效率作为复合结局指标，应用较多，但指标选取没有规范，极易受到主观的影响，产生选择性偏移，难以重复[64]；肺功能及血气分析是IPF重要的评价指标，但其操作要求较高，普及率较低；CT是判定病情变化的主要依据，对判定医师的标准要求较高；生物标记物易得，目前研究较多，但多处于初级阶段，可重复性推荐的生物标志物较少[65]；证候疗效医生和患者的主观性较大，对医师的要求较高；生活质量评价标准不统一，测评工具繁多。建议结局指标尽量选取单一的、有明确数值的、具有临床普适性及经济学的特征的指标，同时要规范测评工具，以节省研究资源。目前规范化的指标体系探索已成为研究热点[59-66]。以患者为导向，结合我国中医特色及中西医结合的国情，中医疗效评价指标集即选取和患者特定健康状态相关的核心结局指标集（participant-related core outcomesets，Pa-COS）结合中医特色结局指标集，可以规范中医药研究[67-70]。核心结局指标集的选取可以结合指南、已发表的临床研究、临床试验注册方案、医生患者问卷调查等方式构建[70]。中医特色结局指标集可以从中医证候、生存质量、急性加重发作率、生存时间等方面进行研究。此外，因中药本身具有成分复杂，药理、药效研究不明及剂型多样等原因，因此，对其安全性的系统评价是中医药系统评价中的重要部分。

中医药治疗IPF是简单的叠加作用还是协同作用，尚未有高质量的研究证实，未来建议可以从单纯中医药对比中西医结合、对比西医常规、对比安慰剂等方面进行研究。

在国务院印发的《中国防治慢性病中长期规划（2017—2025年）》中明确指出要发挥中医特色，根据体质分类法，IPF易感者的体质类型有阴虚型、气虚型、血瘀型、痰湿型等几种方式，结合IPF后期高的致死率及治疗难度的现状，中医药可发挥其未病先防，既病防变的优势，未来可以从流行病学及高质量随机对照研究的方向进行更多的研究[71-73]。