镁与骨质疏松治疗的研究进展

程晴灏，刘 杰，张文辉，杨玉平，钱耀文

（1.宁夏医科大学，银川 750004；2.甘肃省人民医院，兰州 730000）

骨质疏松症（osteoporosis）是一种骨骼相关的疾病，是以骨量和骨密度（bone mineral density，BMD）降低、骨微结构异常以及骨脆性增加为特点的全身代谢性疾病[1]，作为中老年人最常见的骨代谢型疾病，全世界每年都有超过890万人因骨质疏松而骨折，给当代的公共卫生带来很大的挑战[2]。根据2018年我国骨质疏松流行病统计结果显示，我国65岁以上人群骨质疏松患病率为32.0%，其中男性占10.7%，女性占51.6%[3]。预计2035年和2050年我国骨质疏松性骨折约可达483万例和599万例，用于骨质疏松性骨折的医疗费将达1 320亿元和1 630亿元[4]。随着当前人均寿命的增加以及老龄化人口的日益增多，骨质疏松的防治在老年骨折中有着重要的作用。

镁作为人体排行第4的阳离子，在细胞的生长发育过程中是必不可少的物质[2]。镁能激活600多种酶，影响细胞外钙的水平，它对细胞功能的稳定、RNA和DNA的合成、细胞修复以及维持细胞的抗氧化状态非常重要，而且，镁在人体中还是激活一系列转运蛋白和酶的重要辅助因子[5]，研究发现镁离子除了在调节人体的新陈代谢中有着重要的作用外，还参与骨代谢的调节，约60%的镁存在于骨骼中，是合成骨基质必需的物质之一[6]，笔者仅从镁与骨质疏松相关的角度出发，对镁与骨质疏松相关的关系作一综述。

1 镁与骨质疏松的流行病观察

镁和骨质疏松的关系日益受到人们的重视，越来越多的人开始研究镁的含量水平与骨质疏松的关系，Mederle等[7]比较132例骨质疏松绝经后患者和81例健康的绝经后患者的血清镁浓度时发现，骨质疏松组的患者血清镁浓度明显低于非骨质疏松患者，骨质疏松症妇女松质骨中镁含量明显降低，补充镁则可以增加BMD并阻止骨丢失。Veronese等[8]在一项大型前瞻性数据研究中，对超过3 500名研究对象进行了长达8年的随访，发现和镁摄入量高的受试者相比，摄入量低的受试者骨折率明显增加，并且达到每日推荐量的镁摄入可以明显降低女性骨质疏松骨折的风险。Welch等[9]调查了英国73 323名男性和82 098名女性，发现较大的镁摄入量与BMD呈正相关，而BMD作为衡量BMD的标准，说明了镁与BMD有着密切的联系并且呈正相关。韦玮等[10]对123例绝经后骨质疏松女性和97名绝经后健康女性进行研究，发现患有骨质疏松的绝经后女性血清镁浓度低于非骨质疏松的绝经后女性。Wright等[11]对144名绝经后女性的研究发现，其血清镁含量和BMD呈正相关并且和骨吸收呈负相关。同时，镁的摄入量和脑卒中患者的髋骨健康也呈显著正相关[12]。近几年随着对镁与骨质疏松症关系的研究增多，越来越多的研究[10，13-14]报道，镁在骨质疏松症的发病中发挥着重要的作用，低镁可以诱发骨质疏松症，同时补充镁可以改善骨质疏松症的发生。

2 低镁导致骨质疏松的机制

在生物的发育过程中，骨组织是通过破骨细胞吸收骨，然后成骨细胞用新骨填充破骨细胞造成的吸收坑，通过这样耦合的骨转换过程不断更新，其中成骨细胞能够分泌骨基质成分和可调控破骨细胞的因子，所以在骨形成以及骨吸收的过程中有着重要的作用[15]。在这个动态的平衡中，任何过程被破坏都可能造成骨量下降、骨脆性的增加以及骨质疏松症。Belluci等[16]的研究发现，实验中诱导的镁缺乏减少了骨小梁的数量和体积，影响骨形成及骨吸收之间的平衡，骨基质沉积紊乱，减少了矿物质含量，从而增加了骨脆性。同时低镁饮食会导致骨重建紊乱，破骨活性增加，并增加骨质疏松的风险，所以镁在骨骼生长发育中起着重要作用。

2.1 低镁的原因

许多天然食物和抗酸剂、泻药等药物中都含有镁，根据2005—2006年美国国家健康和营养调查（NHANES）的数据，美国48%的人饮食中镁的摄入量低于估计的平均需求量，并且由于农业的工业化，各种富含镁的食物中镁含量正在下降。另外，由于饮食习惯的改变，人体摄入的镁减少[5]。一项关于饮食结构和BMD之间关系的研究发现，相比传统的饮食，食用人工加工后食品的人群BMD更低[11]。同时长期服用药物也会对血清镁造成影响，van Orten-Luiten等[17]对343名长期服用药物的老人进行研究，发现多药联用的老年人患有低镁血症概率更高，特别是服用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）和二甲双胍。近期的研究发现，在服用地诺单抗和特立帕肽治疗骨质疏松时也会引起低镁血症[18-19]。此外，长期剧烈运动可导致体内镁通过尿液和汗液流失[5]。低镁血症的其他危险因素还包括肠道镁吸收减少、肠道或肾脏镁丢失、乙醇、压力、运动和糖尿病[17]。

2.2 镁对内分泌的影响

镁可以通过和甲状旁腺细胞上的钙敏感受体相结合，引起细胞内钙的增加，从而导致甲状旁腺分泌减少，当红细胞中游离镁的水平降低时，血清中的甲状旁腺水平也会随之降低，当补充镁时，机体的甲状旁腺水平恢复正常[20]。低镁还会导致骨和肾脏的抗甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）作用，说明镁缺乏不仅对甲状旁腺的分泌会有不良的影响，同时还会影响PTH对骨和肾脏的作用，还有研究者报道，在镁缺乏的患者中，1，25（OH）2-vitD的水平也会降低，这可能是因为PTH作为1，25（OH）2-vitD合成的主要调节因子，其活性的降低影响了1，25（OH）2-vitD的水平，同时，低镁造成的1，25（OH）2-vitD水平的降低也使肠道对钙的吸收减少，从而增加骨质疏松的风险[21]。

2.3 镁对成骨细胞以及成骨相关标记物表达的影响

镁离子不仅可以对前成骨细胞的增殖、分化以及黏附的能力有促进作用，并且可以调节破骨细胞的活性，在研究中发现，镁离子对成骨细胞的影响和其浓度密切相关，过高浓度的镁会对新骨的形成有抑制作用，同时对成骨细胞产生毒性作用，其原因可能和镁离子作为钙离子拮抗剂从而影响钙离子的作用相关，过量的镁离子与钙离子竞争钙离子通道，影响细胞内外的钙离子平衡，从而影响人体骨髓间充质干细胞的增殖、分化以及矿化的能力[22]。然而在适宜的镁离子浓度下，则可以对成骨细胞的活性以及新骨的形成产生促进作用。同时在实验中发现，在适宜的镁离子浓度下，可以促进骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMP）、骨钙蛋白（osteocalcin，OC）、骨桥蛋白（osteopontin，OPN）和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等成骨相关标记物的表达[23]。BMP和OC作为新骨形成的标志，参与了骨骼的改建过程，BMP主要参与成骨细胞以及破骨细胞的黏附，OC则是由成骨细胞合成、分泌的一种钙结合蛋白，是成骨分化成熟的标志。OPN具有调节细胞黏附、破骨细胞功能和矿化基质的功能，与骨的形成和吸收有关。ALP可以水解多种磷酸酯酶，反映成骨细胞的成骨能力，是成骨活性的主要指标之一[1]。在实验中发现，在适宜的镁离子浓度下，BMP、OC、OPN以及ALP等成骨相关标记物的表达均得到不同程度的升高[21]。综上所述，适宜浓度的镁对成骨细胞的增殖、分化起到促进作用。

2.4 镁对骨骼矿化的影响

骨骼矿物晶体的构型对其机械强度有重要的作用，而镁与组织的矿化有密切联系，低浓度镁和过高浓度镁均会影响细胞分化以及外基质的矿化过程，同时，镁离子参与构成羟基磷灰石的晶体结构，这一点与钙与磷不同，镁可以通过与羟基磷灰石结合从而抑制其形成与生长，这个可能和镁离子作为钙离子的拮抗剂，从而拮抗钙离子的作用有关[24]。也有研究[25]表明，镁离子可以抑制结晶形成和钙磷酸盐的生长，并改变晶状体含量和结构，可以延缓无定形钙磷酸盐向更稳定的羟基磷灰石转化，但发现其只是延缓转换的过程，对最终的转换结果并没有影响。在Ding等[26]的实验中发现，其在抑制无定型磷酸钙向羟基磷灰石转换的过程中，镁离子主要通过吸附的方式来影响其过程。近期有研究表明，自噬在成骨组织的平衡中有着重要作用，并且自噬在成骨细胞的矿化中也有重要的作用，自噬的抑制会导致骨量的减少，这可能和骨重塑水平的降低以及细胞外基质的矿化受到抑制有关[27-28]。有研究[29]表明，高镁环境下可以明显抑制自噬从而影响成骨细胞的矿化，钙离子对自噬体的形成非常重要，当细胞内的钙离子浓度增高时，自噬的表达也明显增高，而镁离子作为钙离子的拮抗剂，可以限制线粒体中钙的摄取，所以镁离子对骨骼矿化的过程有着重要的调控作用，无论是过低浓度的镁还是过高浓度的镁，对骨骼的矿化都会造成不利影响，维持合适的镁浓度对于骨骼的正常发育非常重要。

2.5 低镁导致炎症因子释放

研究[30]发现，在缺乏镁的情况下，破骨细胞数量会增加，提示破骨细胞增加导致的骨性吸收也是缺乏镁导致骨量减少的原因之一，目前具体的机制尚不清楚。有研究表明镁的摄入量和C反应蛋白之间有明显的负相关，当体内的镁离子浓度减少时，可以导致炎症因子的释放，提示骨量减少可能和镁缺乏导致炎性细胞因子增加有关[31]。研究发现，镁缺乏在几天内就会导致临床炎症综合征，其特征是白细胞和中性粒细胞的浸润和激活增加[16]，在炎症的状态下，镁可以使巨噬细胞向M2表型转换，并通过Toll样受体（TLR）途径抑制炎症NF-κB信号通路，促使巨噬细胞分泌炎症因子白细胞介素（IL）-10和IL-1ra[22]。Herencia等[32]研究表明，缺乏镁的情况下，可以激活巨噬细胞和粒细胞，导致的释放，比如IL-6、肿瘤坏死因子、P物质（SP）等，这些细胞因子无论在人体还是动物实验中，均会激活破骨细胞的募集，从而增强骨质的吸收。Belluci等[16]通过建立动物模型进行实验，发现在缺乏镁饮食的情况下，小鼠的炎症破骨细胞增加以及成骨细胞的活性降低，并且加重了炎症的程度，同时IL-6的mRNA表达明显增加，骨保护素（osteoprotegerin，OPG）表达减少，一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）上调，以及骨合成过程受损。而NOS的增加在体内可以加重炎症性骨吸收，在体外也可以促进破骨细胞的形成。

3 含镁合金在骨质疏松症中的应用

镁合金作为新型的骨植入材料，因其具有优异的力学性以及可降解性，早在20世纪中叶就已经有学者对其展开研究，传统的钛钢板和螺钉在体内会增加感染的风险，而镁合金可以在体内完全降解，同时伴随着新骨的形成，不影响骨组织的愈合[33]，使患者避免二次手术，减轻患者的经济负担以及心理负担，在承重整形外科和心血管设备方面有关键的优势，让镁合金成为近年来金属材料的研究热点[34]。贾婉萍等[35]在动物模型中发现，掺镁透钙磷石在修补骨质疏松的家兔的缺损时，与传统材料相比，明显缩短了骨缺损修复所需要的时间。Galli等[36]研究发现，相比不含有镁的植入物，镁合金的植入物附近有更多的新骨形成，并且镁离子促进了成骨信号的激活，另外，镁离子也刺激了种植体周围的成骨环境，各种成骨标记物上调。Sahmani等[37]在用氯化钠（NaCl）作为间隔物，制造羟基磷灰石-氧化镁支架时，发现它会显著提高支架的抗压强度。Andrés等[38]对镁取代的纳米结构羟基磷灰石的抗菌能力进行研究，发现其有更好的防止骨感染以及促进伤口愈合能力。但是镁合金也有两面性，除了可以促进骨的形成外，其作为骨植入材料也有很多的不良后果，包括过早的机械故障，过多的氢副产物积累，以及局部pH升高，因此延迟伤口愈合甚至导致组织坏死，同时，镁合金的标准电位低，其降解产物氧化镁疏松多孔以及耐腐蚀性差，导致不能形成有效的保护[1]，为此很多学者开始研究如何调节镁合金的降解率。Hou等[39]通过双辊铸造一种含锌和钙的镁-锌-钙合金（ZX11）来延缓镁合金在体内的降解，发现不仅可以降低其降解率，并且可以获得更好的机械完整性。也有学者开始研究生物涂层来减缓其降解率以及改善其生物相容率，Tang等[40]通过紫外辐射辅助液相沉积的二氧化钛（TiO2）掺入镁的植酸涂层的无机-有机涂层的方法来改善其生物相容性以及减缓其降解率。但同时研究发现金属离子的释放虽然不会产生全身毒性，但有致癌的效应[24]。Lin等[41]为了改善镁合金的降解速度，在其表面加入TiO2/Mg2TiO4纳米层，在细胞实验以及动物实验中发现，其不仅能够减缓镁合金的降解，让镁合金周围的镁离子维持一个适宜的浓度，而且有助于改善种植体周围的炎性物质的释放，给骨骼的愈合创造一个适宜的环境。

4 补充镁对骨质疏松的影响

根据年龄、性别以及营养情况，推荐的镁每日摄取量多有不同，女性和男性的推荐摄入量分别为310～360 mg和400～420 mg，其中老年人所需每日建议镁摄入量女性为320 mg，男性为420 mg[42]，Orchard等[43]对73 684名绝经后妇女进行研究发现，与每天摄入镁低于206 mg的妇女相比，每天摄入镁超过422 mg妇女的髋部基线BMD高3%，Aydin等[14]研究发现，每日给绝经后患骨质疏松症的妇女补充柠檬酸镁1 830 mg，1个月后骨钙素水平显著升高，表明适当地补充镁对治疗骨质疏松有一定的作用。同时研究表明，镁是维生素D的重要辅助因子，活化的维生素D也可以反过来增加肠道对镁的吸收，补充镁可以增加维生素的活性[5]，并且可以逆转维生素D的抗药性[41]。除此以外，Slutsky等[44]在动物实验研究中发现，补充镁可以增强大鼠的学习及记忆能力，甚至在适当补充镁的情况下，可以降低偏头痛的风险以及增加健康机体的心肺功能[41]。Gupta等[45]在一项动物实验研究中发现，在怀孕的大鼠模型中，缺镁会影响母体和胎儿脂肪酸的代谢，同时对胎儿的生长和存活造成不利的影响，但过分补充镁也会对机体造成不利的影响。Zhang等[46]在动物实验中研究镁离子在发育过程中的浓度变化，发现镁在大鼠发育过程中的变化不是线性的，呈现先上升后下降再上升的变化趋势，当在发育的过程中持续保持高镁的状态，则会对骨骼的发育有抑制作用，在对怀孕的大鼠持续给予高镁饮食后，发现其胚胎的颅骨发育迟缓，细胞内小泡较少，成骨细胞周围的纤维状细胞外基质较少，建议孕期控制过量的膳食镁摄入量，以避免子代发生营养性骨发育不良。同时Yokoyama等[47]研究发现，服用硫酸镁可造成早产孕妇的胎儿继发性骨量减少。食用富含镁的食物对骨质疏松有预防作用，但是，多样化、均衡的饮食才是预防骨质疏松最好的方式[48]。

随着现代社会老龄化的日益加重，骨质疏松症问题越来越受到社会的关注，越来越多的研究证实了镁在骨骼的生长发育过程中有着重要的作用，同时也有研究[10，13，49]表明，补充镁可以有效预防和改善骨质疏松症。镁合金作为新型骨植入材料，因为具有密度小、强度/重量高、可降解吸收、生物相容性好以及弹性模量更接近人体骨皮质等优点，同时镁合金在降解的过程中能发挥抗炎的作用，可以改善骨折愈合的环境从而促进骨折的愈合[16]，所以越来越受到人们的关注，也成为近年来合金研究的热点。但因目前处于实验阶段，并未正式应用于临床，随着研究的不断深入，相信未来镁合金将在骨质疏松以及骨折的治疗中发挥重要的作用。