中国肺癌相关性恶性胸腔积液治疗进展①

侯俊杰 方艳秋 杨影 李孝男 李晓男 米旭光 芦小单 魏海峰 江显卓 周颖 倪志强 于莹莹 金宁一

（延边大学医学院，延吉 133002）

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是指原发于肺、胸膜的肿瘤或继发性转移肿瘤侵犯胸膜而产生的胸膜腔积液，在所有恶性肿瘤中，肺癌是最常见的病因之一，其中以腺癌最多见［1］。肺癌是目前全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，确诊时50%以上的患者已达晚期［2］。尤其是并发MPE的患者，其中位生存期明显短于无MPE者，仅有7.5个月［1］。研究发现，伴有表皮生长因子受体（epi‑dermal growth factor receptor，EGFR）突变（尤其是L858R突变）的肺癌患者更易合并MPE，影响预后［2-4］。二代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）达克替尼疗效好于一代TKI抑制剂吉非替尼［5］。目前，随着生物治疗、免疫治疗等在肺癌治疗方面的不断突破，如ATLANTIC和IMpower150临床试验表明，一些EGFR突变肺癌对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗有反应［6-7］。虽然其中EGFR外显子19缺失突变肺癌患者预后较差，但L858R突变肺癌患者的缓解率（response rate，RR）和总生存期（overall survival，OS）与EGFR野生型肺癌人群相似［8］。因此，新时代下探索MPE的发病机制、探索既往治疗模式与新的治疗模式结合等，对改善MPE患者生活质量及预后具有重要意义。综上，本文将就MPE的产生机制、伴有胸腔积液的晚期肺癌患者个体化综合治疗策略等进行综述。

1 MPE的产生机制

胸膜腔为人体的正常生理结构，分为脏层和壁层，二者互相连接形成一个完整且不与外界相通的封闭腔。生理状态下，胸膜腔内含有少量液体［（0.26±0.10）ml/kg体质量］起润滑作用，以减少肺呼吸运动过程中的阻力。该液体在生理情况下由壁层胸膜的毛细血管滤出到胸膜腔内，然后由壁层胸膜的微淋巴管重吸收，并维持动态平衡，但在病理情况下，如恶性肿瘤侵犯胸膜导致胸膜毛细血管通透性增加或淋巴回流受阻，出现渗出液增多并积聚，形成MPE。随着研究的不断深入，研究者对MPE机制认识的主要观点已经由最初认为的以淋巴回流阻塞为主要因素，转变到细胞水平、分子水平及其共存的微环境水平等多因素共同作用。多因素包括胸膜腔微环境中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、炎症反应因子、宿主细胞（如胸膜间皮细胞、内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等）、血管通透性、非靶性代谢产物、肿瘤细胞等，这些细胞与物质之间相互作用，最终导致MPE形成，并影响患者预后［9-14］。而目前MPE的治疗也是针对以上机制展开的。

2 MPE的治疗

肺癌并发MPE治疗方法的选择由多种因素决定：包括症状、体力状况评分、肺癌的病理类型、驱动基因状态、胸腔积液微环境及其对全身治疗的敏感性、排空胸腔积液后肺复张恢复程度等。通常对无症状的MPE患者不建议进行治疗性的胸膜干预；对有症状的患者应先确定其症状是否与MPE直接相关，并评估其肺膨胀情况［15］。局部治疗是MPE治疗的关键措施，虽然小细胞肺癌等对化疗敏感，但合并MPE的局部治疗也很重要。近年来，随着肺癌治疗的突破性进展，通过联合靶向治疗、生物及免疫治疗、抗血管生成等全身治疗，使MPE治疗疗效进一步提高，因此肺癌合并MPE的局部治疗和联合全身治疗日益受到重视。

MPE的局部治疗包括胸膜腔穿刺引流术、隧道式胸腔引流管植入术、胸膜固定术、胸膜切除术、胸膜-腹膜分流术、胸腔内局部联合药物治疗等；通常会联合全身治疗与局部治疗，以便增加疗效，其中靶向治疗和免疫治疗为新近治疗策略，而以中医中药治疗为特色的祖国医学，在一定程度上也起到了增效减毒的作用。

2.1 胸腔穿刺引流术胸腔穿刺术是开展MPE治疗的第一步，穿刺后引流是大多数呼吸困难患者的常用治疗方法。该方法具有安全性高、操作简便，并发症少等优点［16-17］。临床上主要用于：①明确诊断；②开展后续治疗的前期准备；③针对病情进展缓慢、预计生存期很短或病情及功能状态较差患者的舒缓治疗等［16］。因此，胸腔穿刺引流术在诊断及减症方面意义更大，缺乏一定的治疗价值。

2.2 隧道式胸腔引流管（tunneled pleural catheter，TPC）植入术TPC是一根硅胶管，置于胸膜腔内部分具有侧孔，外露尾端为三项阀门装置，根据临床实际需要，可外接注射器和引流装置等。其优点为在门诊局麻下即可完成手术，快速缓解症状，并可长期留置导管，与胸膜机械或化学固定术比较并发症较少，也是胸膜固定术治疗后复发性MPE的一种替代方案［17-18］。而正是由于其留置时间长，也增加了胸膜腔感染和脱管的风险，因此需要加强护理，降低风险发生率。

2.3 胸膜固定（黏合）术胸膜粘连是由于应用药物使胸膜脏层和壁层贴合，导致胸膜腔闭塞而阻止胸腔积液积聚，该过程的具体机制目前尚不明确，一般认为在胸膜腔内通过TGF-β的激活引起炎症或纤维化的过程发挥重要作用。临床常用于胸膜固定术的药物包括滑石粉、博来霉素、四环素、短小棒状杆菌和强力霉素等［19］。对部分患者而言，这是一个非常痛苦的过程，患者需要规范化的镇痛管理，因此该方法对于功能状态差、限制性呼吸困难的患者应用受限［20］。

2.3.1 滑石粉胸膜固定术滑石粉胸膜固定术是一种常见而有效的治疗方法。新近研究表明胸腔镜局部麻醉给药（滑石粉）与通过胸管给药（滑石粉浆）对诱导胸膜固定术的疗效相当，不良反应类似［21］。但结合我国目前不生产销售医用滑石粉的国情及有症状的MPE患者可能存在肺膨胀不全或积液出现分隔等，滑石粉胸膜固定术易失败。因此，随着病情变化和治疗策略的进步，滑石粉的治疗地位及应用价值在弱化。

2.3.2 机械胸膜固定术机械胸膜固定术在住院时间、胸腔积液再蓄积发生率、需要额外胸腔穿刺术、中位总生存率方面与化学胸膜固定术无显著差异，但其缩短了平均胸腔引流持续时间、更好地改善了症状，提高了患者的生活质量［22］。由于机械胸膜固定术需要在全麻下完成，对于功能状态差（ECOG>2分）者不适合，对于存在肺膨胀不全者也不适合。

2.4 胸膜切除术全胸膜或次全胸膜剥脱术（切除胸膜壁层和脏层）偶尔用于MPE患者行化学性胸膜固定术不成功时。当肺癌伴胸膜转移时，直接破坏了壁层胸膜淋巴孔，使胸腔积液渗出增多，回流受影响，破坏了正常的胸液循环，此时在胸腔镜下完全或部分剥脱壁层胸膜，可抑制胸水产生，研究表明其胸腔积液有效控制率达90%以上，明显高于传统的胸腔闭式引流术［23-24］。但其需要在全身麻醉下完成，对患者心肺功能及ECOG评分要求较高，对肿瘤晚期或不能耐受手术的患者并不适合。

2.5 胸膜-腹膜分流术胸膜-腹膜分流术主要用于顽固性乳糜胸治疗无效时，该手术可改善肺癌患者的生活质量。由于没有有效的癌细胞滤器，当肺癌患者存在难以控制的大量MPE时，使用胸膜-腹膜分流术极易导致癌细胞医源性播散至腹腔内，鉴于这一风险，该技术目前不作为标准临床路径使用和推荐［25］。

2.6 抗血管生成药物治疗与化疗研究表明VEGF与肿瘤的发生发展高度相关，并在肿瘤患者的恶性腔隙性积液和血清中高表达［26］，是目前最强的血管通透性促进因子，能加速血管内液体的渗漏，是胸腔积液形成的主要驱动因素［27-28］。以上提示抗血管生成药物在MPE治疗中具有良好的应用前景，且胸腔内局部或全身联合其他抗肿瘤药物较单药有效率提升。贝伐单抗是一种针对VEGF的重组人源化单克隆抗体。卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨与贝伐单抗联合使用同常规化疗相比，对组织学为非鳞状的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）更有效［29］。尽管这其中任何两种药物联合化疗都是治疗晚期非鳞状NSCLC的标准方案，但其双药组合疗效仍然有限，故有研究者前瞻性地试验了多药联合的疗效及不良反应等，即贝伐单抗联合卡铂/白蛋白紫杉醇治疗具有MPE的NSCLC患者，结果客观缓解率为58.3%，疾病控制率为100%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）和OS分别为14.4个月和26.9个月，明显优于无贝伐单抗的对照组，且不良反应可防可控［30］。然而，也有一些来自前瞻性试验的证据，对于需要引流的MPE患者，胸管引流后一般需无胸膜固定术，全身化疗联合局部贝伐单抗治疗是有效的［31-32］。尽管这些结果表明联合贝伐单抗的疗效确切，但贝伐单抗的加入使胸腔置管引流术和需要胸膜固定术的患者出现术后伤口愈合延迟现象。横向比较上述文献，无论是贝伐单抗还是化疗药物的应用均无明确统一标准，尤其是局部应用剂量和周期方面，因此局部具体有效且安全的剂量是多少以及全身联合应用的疗效如何有待进一步研究。

2.7 EGFR突变/EML4-ALK/ROS1重排靶向治疗大多数NSCLC患者在诊断时即为晚期，患者诊断时能够接受手术切除的概率不足30%［33-34］。晚期NSCLC的初始治疗是以铂二联为基础的全身化疗，但反应性很差（中位OS 1年）［35］。相反，应用EGFRTKIs治疗可显著改善晚期NSCLC患者的预后，特别是EGFR基因突变的NSCLC患者［36］。然而，一项回顾性研究表明，具有EGFR突变并伴有MPE的肺癌患者，其胸腔积液对EGFR TKIs（包括吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼）治疗的疗效反应比实体瘤差［37］。在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因或ROS1重排的患者分别占5%和1%［38］，其对克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼等治疗敏感［39］，且与化疗相比，所有ALK抑制剂都明显改善这一群体肺癌患者的PFS，相比于克唑替尼和色瑞替尼，阿来替尼和布加替尼更能改善患者的PFS［40］，尤其是晚期患者，但目前尚无大型临床研究证实并发MPE的该患者群体与无MPE的群体间的预后差异。

2.8 生物制剂治疗常用的生物制剂包括IL-2、肿瘤坏死因子、溶瘤病毒等。IL-2是一种胸腺依赖性淋巴细胞生长因子，能够诱导干扰素和多种细胞因子的分泌，包括促进T细胞的长期存活，增强T细胞的杀伤活性；促进NK细胞、LAK、TIL细胞的增殖、活化等，临床用于肿瘤辅助治疗和癌性胸水的治疗。研究表明，单独使用IL-2或与其他抗癌疗法联合使用可为晚期癌症患者带来生存获益［41-42］，最常见的不良反应可能是由血管血液渗漏综合征所引起的包括发热、寒战、体重增加和低血压等症状，禁用于：妊娠期及哺乳期妇女；严重心脏病、严重的感染、缺氧血症、主要器官功能障碍的患者；中枢神经系统转移瘤或癫痫症、自体免疫病及器官移植患者。TNF-α是单核/巨噬细胞分泌的细胞因子，其抗肿瘤机制尚不明确，主要包括直接杀死肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤血管新生、增强免疫功能等。TNF-α胸腔灌注治疗MPE无论单药还是联合用药都显示出很好的疗效［43］，但因其价格昂贵、高热等副反应，临床应用受到一定限制。几种溶瘤病毒，包括腺病毒、柯萨奇病毒B3、疱疹病毒、麻疹病毒、呼肠孤病毒、牛痘病毒等已在临床前的鼠类研究和临床试验中开发并应用于胸部肿瘤治疗。有文献综述了溶瘤病毒疗法在肺癌并MPE中的现状，并阐述了其作为该部分患者新兴治疗方法的潜力［44］。

2.9 免疫治疗主要包括免疫细胞治疗和免疫检查点（PD-1/PD-L1和CTLA-4）抑制剂治疗。胸腔内自体免疫细胞灌注治疗是一种控制MPE的替代方法，其疗效与较高的外周血效应T细胞频率相关［45］，虽然该方法疗效有限，但不良反应小、耐受性良好，不受患者肝肾功能状态及体力状态评分限制，在MPE姑息治疗中有良好的应用前景；针对驱动基因阴性的晚期非鳞状NSCLC和肺鳞癌，包括合并MPE的患者，ICIs单独或与化疗、抗血管生成药物等联合应用，均能改善患者预后［46］。KEYNOTE-189研究显示：既往未经治疗、无表皮生长因子受体或间变性淋巴瘤激酶突变的转移性非鳞状NSCLC患者，在标准化疗（即培美曲塞和铂基药物）中联合派姆单抗与单纯化疗相比，可显著延长OS和PFS［47］。此外，KEYNOTE-407研究提示：从前未经治疗的转移性鳞状NSCLC患者，在化疗中加入派姆单抗（即卡铂加紫杉醇或白蛋白紫杉醇）与单纯化疗相比也可显著延长患者OS和PFS［48］。也有研究表明：单独使用PD-1/PD-L1 ICIs抑制剂治疗合并MPE的NSCLC患者，无论肿瘤细胞中PD-L1表达状态如何，即使是>50%，其PFS和OS均差于无MPE的患者［49-50］，提示MPE可能是单独免疫治疗的不良预后因素。胸腔积液只是肺癌疾病发展不同阶段的一个表现，恶性胸水的出现提示分期更晚，预后更差，无论从上述的大样本临床试验分析还是个例报道，联合治疗更有效，但具体机制不明确［51］。另外，有MPE的患者在开始使用ICIs治疗后出现积液增多的现象时，也可能是假性进展，只要积液是可控的，且在其他方面没有明确的进展证据时，继续密切谨慎地监测治疗是必要的，以避免错失一个有效的治疗方案［52］。以上结果表明，肺癌合并MPE的总体预后差，但ICIs出现后，预后得到了改善，且早期和联合应用免疫治疗疗效更好，但合并MPE的治疗方案如何更科学的排兵布阵、治疗疗效如何客观准确评价，需要更多研究进一步证明。

2.10 中医中药治疗肺癌合并MPE的中医治疗有多种形式，包括中药口服汤剂、中药外敷、中药制剂胸腔灌注等，其中中药胸腔内灌注治疗应用最为广泛。一项Meta分析研究表明，常用的中药中复方苦参注射液、榄香烯注射液和鸦胆子油乳注射液在提高MPE患者有效率方面显著优于单药顺铂；艾迪注射液、复方苦参注射液、榄香烯注射液和鸦胆子油乳注射液在提高患者生存质量改善率方面显著优于顺铂［53］。该研究亚组分析发现，榄香烯注射液在提高患者有效率和生存质量改善率方面成为最有效干预措施的可能性最大。提示在使用中药注射液治疗MPE时可优先考虑选择榄香烯注射液。大量临床试验表明，中药治疗可调节患者的免疫功能，减轻临床症状，提高生活质量，减少毒副作用。中药具有副作用小、无耐药性、疗效好等优点。虽然关于中药制剂的文献很多，但其具体作用机制尚不明确，可能与中药注射液在治疗MPE上具有益气升阳、利水消肿、软坚散结的独特作用有关［54］，临床上治疗MPE中药的应用也没有统一的标准。目前关于中药治疗MPE的研究存在一些局限性，包括大部分研究质量不高；纳入研究基本为中文文献，并且样本量有限，不可避免地存在发表偏倚、选择偏倚等；主要研究重点更多集中在生活质量的改善上，且缓解率方面并不显著，更高的缓解率由化疗联合中药治疗共同实现，单独中药治疗缓解率有限。但增效减毒是其独特的优势，随着研究的深入，中药治疗肺癌合并MPE将有更广阔的应用前景。

2.11 其他治疗方法①胸膜内应用纤溶蛋白治疗：相关研究表明，尿激酶胸腔内注射能使结核性胸腔积液中纤维分隔溶解，而针对肺癌相关的MPE伴纤维分隔，与安慰剂相比，胸膜内使用尿激酶并不能减少呼吸困难或提高胸膜融合术的成功率，也不能作为胸膜融合术的辅助手段［55］，因此，在随机试验中患者使用纤溶蛋白（尿激酶）治疗MPE与安慰剂组比较尚未得到更有效的证实；②热疗：胸腔热灌注治疗是近年发展起来治疗MPE的物理方法，包括术中灌注法（该方法为行开胸手术结束后，关胸前向胸腔内灌入温热蒸馏水，持续一段时间后用吸引器将液体吸出。此种方法简单易行，无须特殊治疗设备，有一定效果。但由于人体有很强的体温调节机制，且灌入胸腔内的热水热量散失很快，很难保证热水恒温以及胸腔内各部位温度均匀，因此属于较为粗糙的治疗方法，目前多用于肺癌手术后预防癌细胞种植转移的手段）、体外高频热疗、恒温水浴箱法、持续循环胸腔热灌注治疗等，多与化疗药物、中药等联合应用，以提高疗效，除术中灌注法外，其他均需要设备，部分医院不具备可及性。

3 结语

目前，肺癌相关性MPE的治疗主要包括针对原发病的全身系统治疗和针对局部症状胸腔内治疗，二者根据患者实际情况而具体选择，有时二者均不可或缺，采取联合治疗。肺癌MPE全身治疗是针对肺癌的系统治疗，包括化疗、生物与免疫治疗、靶向治疗、抗血管治疗、中医中药治疗、舒缓治疗等，为追求疗效，一般需要联合局部治疗。虽然目前治疗方面有了长足的进展，尤其在靶向治疗、抗血管生成治疗及免疫治疗方面，但MPE的治疗仍是临床上的难点之一。探寻疗效最好、不良反应最小的药物组合或方法来控制MPE仍是亟待解决的问题。