MR动脉自旋标记观察不同阶段阿尔茨海默病脑血流量

郭义昊，许晓玲，李天生，张艺颖，曾德更，黄薇园，刘 涛，陈惠娟，陈 峰*

(1.海南省人民医院 海南医学院附属海南医院放射科，2.老年医学中心，海南 海口 570311)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是神经退行性疾病，主要表现为记忆力损伤及认知功能下降[1-2]，分为主观认知下降(subjective cognitive decline, SCD)、轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)及痴呆3个阶段。SCD指个体主观认为自己较之正常状态存在持续记忆或认知功能下降，但客观神经心理测验仍在正常范围[3-4]；MCI指患者开始出现记忆障碍或行为异常，但未达到痴呆，且不影响其日常生活[5-6]；痴呆则指患者出现时间、地点甚至人物定向障碍[7]。本研究采用MR动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)技术观察不同阶段AD患者脑血流量(cerebral blood flow, CBF)，并分析其差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2022年2月—5月就诊于海南省人民医院的39例SCD患者(SCD组)、12例MCI患者及7例痴呆患者[将MCI及痴呆者归为认知障碍(cognitive impairment, CI)组]。SCD组男27例、女12例，年龄51～81岁、平均(67.4±7.8)岁，均主诉出现极轻微记忆力减退，且无明显CI表现；CI组男9例、女10例，年龄53～84岁、平均(67.8±6.4)岁，其中MCI患者仅存在MCI表现，痴呆患者则出现记忆障碍。纳入标准：①右利手；②记忆力减退；③年龄>50岁。排除标准：①酗酒；②药物依赖；③存在MR检查禁忌证。检查前患者或家属签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Prisma 3.0T MR仪，配备64通道头颈联合线圈。嘱患者仰卧、佩戴耳塞，并于其头部两侧放置海绵垫；先行常规序列扫描，之后采集高空间分辨率3D T1W结构像和3D灌注图像，扫描范围为颅后窝底至颅顶。扫描参数：常规水抑制快速自旋回波(turbo spin echo, TSE)T1WI，TR 2 000 ms，TE 17 ms，TI 900 ms，FA 120°，矩阵192×256，层厚6 mm，层数20；常规TSE T2WI，TR 6 000 ms，TE 99 ms，FA 150°，矩阵480×640，层厚6 mm，层数20；常规水抑制TSE T2WI，TR 9 000 ms，TE 84 ms，TI 2 500 ms，FA 150°，矩阵480×640，层厚6 mm，层数20；3D磁化强度预备梯度回波序列(magnetization prepared rapid acquisition gradient echo, MPRAGE)T1WI，TR 2 300 ms，TE 2.26 ms，TI 900 ms，矩阵256×256×192，FA 8°；3D脉冲式ASL快速梯度自旋回波(pulsed ASL turbo gradient spin echo, PASL-TGSE)序列灌注成像，TR 4 600 ms，TE 18.16 ms，TI 1 990 ms，矩阵128×128×48，FA 180°，标记时间700 ms，control扫描4次，label扫描4次。

1.3 图像处理及分析 基于3D ASL control及label图像获得CBF图，计算公式如下：

其中，ΔM指control-label差异图像，λ为脑血系数，ω为标记延迟时间，T1,blood是血液的T1值，α是标记效率，τ是标记持续时间，M0指完全恢复的信号强度，因未额外采集M0，故本研究以4组control图像信号的平均值为M0。

采用SPM12对MPRAGE T1WI和ASL M0图像进行刚性变换，并以后者为参考对MPRAGE T1WI进行空间对齐；之后将刚性变换后的MPRAGE T1WI标准化至蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)标准空间，并将相同变换参数用于CBF图像，以完成空间对齐；最后以半高、半宽均为8 mm的高斯核对空间标准化后图像进行高斯平滑，以去除图像噪声。

将SPM12中的灰、白质模板阈值均设为0.5，生成灰、白质掩模；之后基于灰、白模板相加值设置阈值0.5，生成全脑掩模。以性别、年龄及受教育年限为协变量，比较组间灰质、白质及全脑CBF的差异；采用t检验分析处理后灰质区域的CBF图像，根据体素P<0.005、聚类P<0.05(FWE校正)得到SCD组与CI组灌注存在差异的脑区，并生成统计参数图。

1.4 临床量表 记录汉密尔顿焦虑量表14项(Hamilton anxiety scale 14-items, HAMA-14)、汉密尔顿抑郁量表17项(Hamilton depression scale 17-items, HAMD-17)、简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)及蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment, MoCA)评分。

1.5 统计学分析 采用SPSS 21.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料，行t检验；以中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布者，行Mann-WhitneyU检验；采用χ2检验比较计数资料。采用ITKsnap软件，基于automated anatomical labeling(AAL)图谱选取组间灌注存在显著差异且具有临床意义的4个脑区，以Pearson相关分析观察其CBF与患者MoCA评分及MMSE评分的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 SCD组患者受教育年限、MoCA评分及MMSE评分均高于CI组(P均<0.05)，见表1。

表1 SCD与CI患者一般资料比较

2.2 CBF 相较于SCD组，CI组患者白质、灰质及全脑CBF显著降低(P均<0.05)，见表2及图1；其中， 颞叶、枕叶、后扣带回及楔前叶CBF组间差异有统计学意义(P均<0.05，图2)。

图1 头部矢状面、冠状面及横断面CBF图示 SCD组(A)、CI组(B)及二者之间存在差异的脑区(C)

图2 CI组相比SCD组CBF降低脑区(红色-黄色-白色代表t值逐渐增大)

表2 不同阶段AD患者CBF差异[ml/(100 g·min)]

2.3 相关性分析 AD患者左侧颞下回(r=0.33，P=0.011；r=0.30，P=0.021)、右侧颞下回(r=0.47，P<0.001；r=0.43，P=0.001)、左侧枕下回(r=0.32，P=0.016；r=0.31，P=0.016)、右侧枕下回(r=0.44，P<0.001；r=0.38，P=0.004)、左侧后扣带回(r=0.48，P<0.001；r=0.49，P<0.001)、右侧后扣带回(r=0.45，P<0.001；r=0.43，P<0.001)、左侧楔前叶(r=0.29，P=0.027；r=0.33，P=0.012)及右侧楔前叶(r=0.36，P=0.006；r=0.38，P=0.003)CBF与MoCA及MMSE评分均呈正相关，见图3、4。

图3 AD患者颞下回、枕下回、后扣带回和楔前叶CBF与MoCA评分的相关性散点图 A.左侧颞下回； B.右侧颞下回； C.左侧枕下回； D.右侧枕下回； E.左侧后扣带回； F.右侧后扣带回； G.左侧楔前叶； H.右侧楔前叶

图4 AD患者颞下回、枕下回、后扣带回和楔前叶CBF与MMSE评分的相关性散点图 A.左侧颞下回； B.右侧颞下回； C.左侧枕下回； D.右侧枕下回； E.左侧后扣带回； F.右侧后扣带回； G.左侧楔前叶； H.右侧楔前叶

3 讨论

MR可用于检测脑血流灌注[8]，其主要技术包括动态增强成像[9]、动态磁敏感对比增强成像[10]和ASL[11]等。ASL以动脉血中的水分子作为内源性对比剂，可在无需外源性对比剂而实现全脑灌注成像，已广泛用于相关临床及科研领域。本研究采用ASL技术评估不同阶段AD患者脑灌注的差异，以期为临床诊断及治疗提供影像学依据。

MAR等[12]报道，AD主要表现为扣带回、楔叶、额叶、顶叶及右边缘叶CBF灌注降低。也有学者[13]指出，轻度AD患者CBF灌注减低区主要位于楔前叶、枕叶和额叶。葡萄糖代谢降低为AD的神经退行性病变特征，且双侧颞叶和顶叶葡萄糖代谢降低均已列入辅助诊断早期AD临床指南[14-15]。本研究中，相比SCD组，CI组白质、灰质及全脑CBF显著降低，且几乎累及所有AD特征脑区，如后扣带回、楔前叶、颞叶、枕叶、额叶及壳核等；其中，颞叶、枕叶、后扣带回及楔前叶CBF组间差异具有统计学意义，提示随着AD自SCD进展至CI阶段，患者脑血流灌注呈下降趋势，可能与AD发展过程中出现脑血管淀粉样沉积、腔隙性脑梗死、胶质增生及小动脉硬化等致毛细血管收缩有关[16]；CI组颞叶灌注显著低于SCD组可能与葡萄糖代谢有关，而顶叶灌注虽低于SCD组，但组间差异无统计学意义，原因可能在于灌注变化趋势较缓，或此前已发生灌注降低。本研究与既往研究均显示AD患者楔前叶和枕叶明显CBF低灌注，表明此2处灌注改变较其他脑区更为突出。

认知功能损伤为AD重要特征之一。本研究 SCD组及CI组患者MoCA评分中位数分别为26及20分，均未高于正常阈值(26分)[17]，表明2组患者均存在不同程度认知损伤，且CI组损伤较为严重；相关性分析结果显示，AD患者双侧颞下回、双侧枕下回、双侧后扣带回及双侧楔前叶CBF均与其MoCA及MMSE评分呈正相关，表明认知功能降低与脑血流灌注相关，原因可能为CBF降低导致神经元代谢紊乱，而灌注降低促使组织缺血、缺氧并促进细胞凋亡、抑制乙酰胆碱通路，进而影响认知功能。

综上所述，MCI及痴呆阶段AD患者 CBF显著低于SCD阶段，且CBF与患者认知水平呈正相关。然而，本研究样本量小，且未纳入健康志愿者进行对比分析，有待后续加以完善。