蘑菇毒素毒性作用机制的研究进展

楚建芝，崔 琪，杨树德，伍国超，程显好，图力古尔，张 蕊*

蘑菇毒素毒性作用机制的研究进展

楚建芝1，崔 琪1，杨树德1，伍国超1，程显好1，图力古尔2，张 蕊1*

1. 鲁东大学农学院，山东省食用菌技术重点实验室，山东省高等学校作物高产抗逆分子模块重点实验室，山东 烟台 264025 2. 吉林农业大学 食药用菌教育部研究中心，吉林 长春 130118

误食毒蘑菇导致的中毒事件是食物中毒中引起死亡的主要原因，我国农村山区误食毒蘑菇中毒的事件时有发生。这些毒蘑菇中主要的毒素包括鹅膏毒肽类、鬼笔毒肽类、毒伞素类、丝膜菌毒素、毒蝇碱、鹿花菌素、鹅膏蕈氨酸、蝇蕈醇、毒蝇蕈腙、裸盖菌素类、鬼伞菌素、邻苯二甲酸二丁酯等，不同的毒素作用于机体的机制不尽相同。根据中毒的症状大体可分为肝脏损害型、肾脏损害型、神经精神型、光过敏性皮炎型、胃肠类型、溶血型和横纹肌溶解型7种类型。主要对蘑菇毒素毒性作用机制的研究进展进行综述，为深入了解毒蘑菇、蘑菇毒素及其蘑菇中毒机制提供参考依据。

毒蘑菇；蘑菇毒素；RNA聚合酶；鹅膏毒肽类；鬼笔毒肽类；毒伞素类；丝膜菌毒素；毒蝇碱；鹿花菌素；鹅膏蕈氨酸；蝇蕈醇；毒蝇蕈腙；裸盖菌素类；鬼伞菌素；邻苯二甲酸二丁酯

在我国广袤的土地上，生长着多种大型真菌，其中有些物种具有毒性，并且还不乏剧毒的种类。图力古尔等[1]收录了435种毒蘑菇，并列举了这些毒蘑菇中的毒素成分及中毒类型。陈作红等[2]从中毒案例出发，讨论了关于毒蘑菇中毒类型、毒素成分、中毒诊断与治疗，以及毒蘑菇形态特征与识别方面的问题，为毒蘑菇及其蘑菇毒素的研究提供了详实的资料。目前文献报道的毒蘑菇种类大部分隶属于担子菌门[3-4]。虽然众多专家学者对毒蘑菇识别及中毒防治有比较深入的研究，但对蘑菇毒素中毒机制的研究较少。担子菌门的毒菌主要集中在伞菌目（Agaricales）鹅膏属Pers.、口蘑属(Fr.) Staude、丝盖伞属(Fr.) Fr.、乳菇属Pers.、丝膜菌属(Pers.) Gray、牛肝菌属L.、红菇属Pers.、花褶伞属(Fr.) Quél.、蘑菇属L.以及环柄菇属(Pers.) Gray中[5-7]。鹅膏属是含有毒菌种类较多的属，其中常见的剧毒种类有7种[3,8]。然而，每种毒蘑菇都含有多种毒素。目前主要的蘑菇毒素种类有鹅膏毒肽类、鬼笔毒肽类、毒伞素类、丝膜菌毒素、毒蝇碱、鹿花菌素、鹅膏蕈氨酸、蝇蕈醇、毒蝇蕈腙、裸盖菌素类、鬼伞菌素、邻苯二甲酸二丁酯、环丙烯-2-烯羧酸等[9]，化学结构见图1。其中毒机制的研究成为研究热点。不同的毒素类型对应的中毒症状也不同，根据中毒症状可分为肝脏损害型、肾脏损害型、神经精神型、光过敏性皮炎型、胃肠类型、溶血型和横纹肌溶解型7种类型，其中肝脏损害型是引起严重中毒事件的主要原因[10]。本文主要根据中毒后的症状为分类标准，对不同蘑菇毒素毒性作用机制的研究进展进行综述。

图1 主要蘑菇毒素的化学结构

1 肝脏损害型

肝脏损害型的蘑菇毒素主要包括鹅膏毒肽类、鬼笔毒肽类、毒伞素类以及鬼伞菌素等。毒伞素和鹅膏毒肽通常合称为鹅膏毒环肽类毒素，相对于鹅膏毒肽和鬼笔毒肽，在鹅膏属毒蕈中毒伞素含量通常较少，有时不能检出。

1.1 作用于肝脏的RNA聚合酶II的鹅膏毒肽类毒素

鹅膏毒肽类毒素是一类剧毒的毒素，目前已分离鉴定出9种天然鹅膏毒肽类毒素[9]。鹅膏毒肽类毒素主要存在于鹅膏属的部分有毒种类中，也存在于盔孢伞属Earle、环柄菇属和锥盖伞属Fayod的一些物种中[11]。鹅膏毒肽类毒素化学性质稳定，很难破坏其结构而降低毒性，易溶于甲醇、乙醇和水。这类毒素的半数致死量为0.2～0.6 mg/kg，属于剧毒性毒素，潜伏期后一旦发作就会致命，国内外在解毒方面做了大量的工作，目前无特效药物进行根治[12-15]。经过多年的研究，人们证实了鹅膏毒肽类毒素进入人体后与RNA聚合酶II进行特异性的结合，使RNA聚合酶II的活性降低甚至丧失[16]，从而引起中毒。RNA聚合酶是以DNA为模板合成RNA所必须的生物催化剂，鹅膏毒肽与RNA聚合酶II特异性结合。尽管人们认识到鹅膏毒肽类毒素使机体中毒主要是因为阻断了RNA聚合酶II的功能，但进一步中毒机制的研究进展缓慢。直到2004年，Gong等[17]发现鹅膏毒肽类毒素的中毒机制为该类毒素从消化道进入肝脏，并反复作用于肝细胞的RNA聚合酶II，使得鹅膏毒肽、RNA聚合酶II、DNA模板和新生的RNA形成稳定的四元络合物，阻止mRNA的转录，从而抑制蛋白质的合成，最终导致细胞的死亡；此后，Brueckner等[18]和Kaplan等[19]获得了结合α-鹅膏毒肽的RNA聚合酶II的晶体结构[18-19]，使在分子水平上解释鹅膏毒肽类毒素的生理活性及其与蛋白特异性结合等问题成为可能。

张蕊等[20]对9种鹅膏毒肽类毒素与RNA聚合酶II的相互作用机制进行了阐述，在分子水平上验证了鹅膏毒肽与RNA聚合酶II的特异性结合，其中9种鹅膏毒肽与RNA聚合酶II相互作用的强弱程度不同，结合能力越强则其毒性越大。Garcia等[21]运用分子对接、分子动力学及分子力学方法在分子水平上证实了α-鹅膏毒肽通过对RNA聚合酶II中的触发环的直接相互作用影响了RNA聚合酶II的转录，最终导致RNA聚合酶II活性的丧失。

另外，研究表明当鹅膏毒肽中毒导致肝脏受到损坏后，乳酸脱氢酶增加、尿素等的合成也受到抑制[13]，而且通过α-鹅膏蕈碱引起的自由基增多会导致超氧化物歧化酶的产生，降低催化酶的活性，从而导致肝脏细胞代谢功能的紊乱[22]。另一方面，研究表明鹅膏毒肽对多种肿瘤都有良好的抑制作用，鹅膏毒肽可能是今后研究抗肿瘤靶向药物的强有力工具[23-25]。

1.2 作用于肝细胞激动蛋白的鬼笔毒肽及毒伞素类

鬼笔毒肽进入机体后如何引起中毒的报道最早由Wieland等[26]提出，认为鬼笔毒肽类毒素及其衍生物作用于肝细胞中的纤维状肌动蛋白，并且抑制其解聚作用，进而引起机体中毒。肌动蛋白不仅是构成机体肌肉的主要成分，还可以作为细胞骨架蛋白而行使其重要的生物学功能。鬼笔毒肽刺激球形肌动蛋白的聚合，并且与形成聚合体的纤维状肌动蛋白紧密结合，稳定了纤维状肌动蛋白的刚性结构。然而，鬼笔毒肽与纤维状肌动蛋白具体结合模式的研究进展缓慢[27-28]。此后，由于技术的限制，一直没有从分子水平获得鬼笔毒肽与蛋白的具体结合模式，直到2005年，随着X射线光纤衍射技术的进步，Oda等[29]获得了分辨率为0.8 nm的鬼笔毒肽-纤维状肌动蛋白复合体的结构，初步确定了鬼笔毒肽在纤维状肌动蛋白上的结合位点，鬼笔毒肽结合在纤维状肌动蛋白3个亚基的连接部位，从而稳定了纤维状肌动蛋白的构象，目前，共鉴定出8种鬼笔毒肽类毒素[9]。一旦鬼笔毒肽类毒素进入体内，在运输系统的作用下透过细胞膜进入肝细胞内，与肝细胞中脂质双层膜下面的纤维状肌动蛋白相互作用，引起细胞膜结构的改变，从而影响Ca2+屏障的渗透性，进而干扰Ca2+的体内平衡，最终导致肝细胞的损伤[30-31]。另外，有研究表明鬼笔毒肽类毒素也会对肾脏造成损伤[32]。

与鬼笔毒肽类毒素类似，毒伞素也不被肠胃吸收，如果进行注射才会有毒性，并且为快作用毒素，注射后很快发病。毒伞素通常被认为是由鬼笔毒肽类毒素转化而来的，只在鹅膏菌属的毒蕈中被发现，在其他种属的毒蕈中还未被检测到，目前共鉴定出6种毒伞素类毒素[9]。毒伞素引起的中毒机制跟鬼笔毒肽非常类似，也是与纤维状肌动蛋白相互作用引起的中毒，因此毒伞素通常被看作鬼笔毒肽的类似物或衍生物，具体的中毒机制类似于鬼笔毒肽。

2 肾脏损害型

丝膜菌毒素也称奥来毒素，摄入丝膜菌毒素后，肾脏将受到损伤，损伤的期限为2～14 d，丝膜菌毒素的中毒机制非常复杂，到目前为止还未阐述清楚，这与丝膜菌毒素在体内具有复杂的代谢途径相关。从丝膜菌毒素的化学结构上可以看出，双吲哚环的结构很容易产生异构体，而且相对上述几种毒素，它的化学性质更加活泼。目前得到的基本中毒机制为在完整的细胞体系中，丝膜菌毒素抑制蛋白、RNA和DNA的合成，它的毒性主要来自丝膜菌毒素的代谢过程，代谢过程中由丝膜菌毒素氧化物生成的邻半醌阴离子促进了氧自由基的生成以及谷胱甘肽和抗坏血酸的消耗。在肾脏中存在的氧化丝膜菌毒素导致醌类物质的聚集，这些醌类化合物与生物组织共价相连，从而引起肾脏细胞的损伤[33-34]。研究表明丝膜菌毒素对肾脏的近端小管上皮细胞具有专属性，而不影响其他器官，因此，丝膜菌毒素有望被应用于肾癌患者的治疗中[35-36]。

另外，鹅膏菌属的毒蘑菇中还存在能引起急性肾衰竭的毒素，在我国及其他东亚国家引起急性肾损害的鹅膏菌种类都属于鹅膏属中的鳞鹅膏组[2]。同为肾损害型的毒素，与丝膜菌毒素相比，这类毒素对肾脏的损伤是可逆的，且发病时间更早，摄入后1～72 h出现呕吐、恶心、腹痛等肠胃症状，生化指标表现为血液中的尿酸、尿素氮和肌酐升高，少数出现肝脏参数异常，主要是白蛋白降低和丙氨酸氨基转移酶升高。临床表现为少尿或无尿。患者大多需要进行血液透析治疗。引起急性肾衰竭的毒素可能十分复杂，起初认为是2-氨基-4,5-己二烯酸，并从鹅膏属真菌中提取到该物质，但随后的研究表明具有肝毒性而并非肾毒性。目前，一些研究认为氨基己二烯酸是导致急性肾衰竭的实际毒素[37-38]，对于其毒性作用机制的研究还需进一步的探索。

3 神经精神型

引起神经精神型症状的蘑菇毒素种类较多，主要包括毒蝇碱、鹿花菌素、鹅膏蕈氨酸、蝇蕈醇、毒蝇蕈腙以及裸盖菇素类毒素。

毒蝇碱是人类最早发现的蘑菇毒素，其热稳定性强，是一种拟副交感神经药物，作用类似于乙酰胆碱，但是它不能被乙酰胆碱酯酶分解，并且对肌体的影响时间较长。毒蝇碱激活心脏、汗腺及平滑肌细胞中的乙酰胆碱受体，但不透过血脑屏障，不激活骨骼肌和自主神经系统的乙酰胆碱受体。通常摄食后数分钟到2 h发生，6～24 h后症状减轻[10]。典型的症状包括出汗、流涎、流泪、腹痛、腹泻、呕吐等。症状明显者可用阿托品进行治疗。

鹿花菌素是一种非常特殊的毒素，它溶于水，且有挥发性，加热时间足够或烘干后，鹿花菌素含量会下降。摄入体内后，鹿花菌素很快水解为甲基氮甲酰基肼，并进一步水解为单甲基肼，这种毒素的致死量范围狭窄，要么没有反应，要么就是致死剂量。中毒症状发生在摄食后2～12 h，典型的症状发生在6～8 h后，通常的症状有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、中枢神经系统失调导致行动不能控制、眩晕、疲劳、发汗、说话含糊不清等症状[5]。肼类毒素的中毒机制为其对黏膜造成刺激，与5-磷酸吡哆醇反应生成腙，导致谷氨酸脱羧酶的活性降低和γ-氨基丁酸的合成减少，引起红细胞中谷胱甘肽的减少以及肝脏中生物大分子（蛋白质、DNA和RNA）的损伤，这些损伤是通过甲基自由基产生过多造成的[39-40]。动物实验表明，甲基肼是一种肿瘤诱导剂，口服鹿花菌素后将在老鼠体内形成甲基肼，这意味着鹿花菌素可能为致癌物，对健康造成损害，但进一步分子水平的作用机制还没有文献报道。

裸盖菇素，又称盖伞素、赛洛西宾，化学名称为4-磷酸-,-二甲基色胺。裸盖菇素类毒素（裸盖菇素、脱磷酸裸盖菇素、甲基裸盖菇素等）存在于裸盖菇属(Fr.) P. Kumm.和斑褶菇属(Fr.) Quél一些物种中，由于这类毒素具有致幻性，因此有人食用含裸盖菇素的蘑菇以寻求刺激。具有致幻作用的这些药物，通常为活性色胺类神经毒素，能引起人类或其他动物神经致幻性中毒，如果被不当使用会造成严重的后果，甚至是死亡，因此从21世纪60年代开始这类药物就受到严格的监管，很多地区列为违禁药物。通常这类神经毒素的结构属于吲哚生物碱类，其活性成分主要为裸盖菇素和脱磷酸裸盖菇素及其类似物[44-46]。裸盖菇素及其衍生物与麦角酸二乙酰胺（当代最强烈的迷幻药）相似，是非常强的迷幻药，它们刺激中枢5-羟色胺受体，阻塞周边5-羟色胺受体，导致大脑各个功能部位之间信息互相传递的脱节，从而引起各种奇怪的幻觉[47]。另一方面，由于裸盖菇素能够引起人意识状态的改变，激发情感，消退恐惧，低剂量裸盖菇素可以通过减少神经发生和改变海马神经元的传递促进恐惧的消退[48]。由于其毒性不高，作用温和，裸盖菇素在急性应激障碍、广泛性焦虑障碍、癌症所致的焦虑障碍患者中的研究表明低剂量裸盖菇素具有降低焦虑、改善情绪等效果[49]。因此，裸盖菇素很适合用于心理治疗，是一种很有潜力的精神疾病诊断和治疗的药物[50-54]。

4 光过敏性皮炎型

食药用胶质菌中普遍存在天然的邻苯二甲酸二丁酯（dibutyl phthalate，DBP）类化合物，如污胶鼓菌（又名胶陀螺、猪拱嘴蘑）。在我国长白山地区，污胶鼓菌为深受人们喜爱的食用菌。但若在食用前处理不当或食用过多，则会引起光过敏性皮炎反应，通常会出现嘴巴肿胀、皮肤红斑，见光后光敏中毒反应加重等症状。包海鹰等[55]研究发现邻苯二甲酸二异丁酯是胶陀螺中引起光敏中毒的主要活性成分，与碱反应可生成异丁醇，因此，当地居民在食用污胶鼓菌前常采用碱水浸泡的方法处理。但是，目前其食用后在机体内如何导致光过敏性皮炎反应的发生机制还未见报道。研究发现，DBP也具有光敏毒性作用，尽管其详细的作用机制还不明确，但研究发现日光会促进DBP水解为邻苯二甲酸单丁酯（mono--butylphthalate，MBP），机体被MBP毒染后，会因光照时间的增加刺激其产生活性氧和丙二醛并抑制超氧化合物歧化酶和谷胱甘肽的产生，活性氧与丙二醛含量升高会造成氧化应激反应，从而致使细胞损伤或死亡。其中，肝脏和肾脏中的MBP含量高于其他器官，因此，日光加剧了MBP对肝肾器官的损伤[56-58]。

5 胃肠类型

引起胃肠症状的蘑菇毒素种类繁多，并且也是极为普遍的中毒类型。食用含有鬼伞菌素的蘑菇会引起胃肠症状，鬼伞菌素是鬼伞属的某些物种中所含有的物质，以毛头鬼伞为代表，这些蘑菇幼嫩时是美味的食用菌，但若摄入这些蘑菇后又饮酒就会引起中毒反应。目前关于鬼伞菌素的中毒机制还不明确，但至少可以确定的是鬼伞菌素及其代谢物能够抑制乙醛脱氢酶的活性。体外实验证实，鬼伞菌素不直接抑制乙醛脱氢酶，但鬼伞菌素的水解物1-氨基环丙醇盐酸盐可以抑制乙醛脱氢酶，而乙醛脱氢酶在体内将乙醛转变为醋酸，若活性受到抑制，将导致体内乙醛代谢失调，引起乙醛在体内的集聚，导致的症状包括头疼、心悸、心跳过速、血压降低、恶心、呕吐、发汗等类似醉酒的症状，一般持续2～4 h，也有的会持续1～2 d，症状严重者（如交感神经影响严重者）可以服用普萘洛尔，如果血压过低可以用血管加压药物进行治疗[59]。另外，由蘑菇毒素引起的中毒事件大多都会有肠胃炎的表征，随着时间的推移，后期才会出现肝肾等脏器的衰竭，因此，误食有毒蘑菇后应及时就医，注意观察，切不可大意。

除了小分子毒素化合物，在有些真菌中还存在一些大分子的有毒物质，如毒蛋白，这些物质也能够引起胃肠道病症[36-37]。

6 溶血型和横纹肌溶解型

研究发现卷边桩菇会引起溶血型中毒，推测其可能是由于蘑菇毒素进入人体后触发机体的免疫系统，在机体内形成免疫复合物后引起机体免疫反应，最终引发溶血。但是这类蘑菇毒素的具体结构尚未可知[60]。

从亚稀褶红菇Hongo中分离得到的环丙基-2-烯羧酸会引起横纹肌溶解的症状，横纹肌溶解的发病机制是肌细胞内的三磷酸腺苷耗竭，导致细胞内的Ca2+不受调控的增加，最终导致肌细胞解体。另外，在横纹肌溶解症发生时往往伴随高钙血症的发生[61-62]。但化合物如何引起横纹肌溶解症的进一步作用机制还未见报道。

目前还没有中毒机制研究报道的蘑菇毒素有亚稀褶红菇毒素类、放线菌素类、吡嗪衍生物等[63-68]。

7 蘑菇中毒后的防治策略

鉴于蘑菇中毒事件时有发生，而且一种毒蘑菇中可能存在多种蘑菇毒素，以及多种毒蘑菇中存在同种蘑菇毒素的现象。然而，中毒事件发生后通常很难鉴定到底是哪种蘑菇毒素引起的中毒，因此要想杜绝蘑菇中毒事件，首先要做好宣传工作，不吃不认识的野生蘑菇，即使是熟知的野生蘑菇也不能过量食用。在毒蘑菇引发的中毒事件中，不仅要高度重视致死性的毒蘑菇引发的中毒，即使是非致死性毒蘑菇引发的中毒也不能掉以轻心，一旦发生误食毒蘑菇事件，应及时就医。关于毒蘑菇中毒后的治疗策略，无论是哪种毒蘑菇中毒，首先应该进行催吐、倒泻、洗胃或活性炭吸附等途径的治疗，尽可能多地排出所摄入的蘑菇毒素，并将残留的蘑菇子实体、剩菜以及呕吐物等样本及时收集，以便检验人员更快地进行毒物检测，对症治疗。根据蘑菇中毒患者食用蘑菇的时间、种类以及对患者生命体征及器官功能损害的检测结果进行治疗。非致死性毒蘑菇中毒患者应在普通病房及时检测患者的生命体征以及器官功能，避免被如肝脏损害型毒蘑菇中毒引起的假愈期误导以及将中毒早期的胃肠道症状误认为肠胃炎，耽误救治[69]。致命性毒蘑菇中毒患者则应及时送至重症监护病房，进行血液净化治疗、药物应用、全身脏器治疗甚至是肝脏移植等一系列救治方法。目前，对于由鹅膏毒肽等肝脏损害型毒蘑菇中毒的患者来说，用药多为青霉素G、水飞蓟宾以及乙酰半胱氨酸等药物[7,70-71]，还可以用灵芝煎剂辅助治疗，研究表明灵芝中的代谢产物在保肝、护肝方面具有良好的功效[72-74]。但是，目前并没有治疗毒蘑菇中毒的特效药。因此，加强识别常见毒菌、不食野生蘑菇等宣传在毒蘑菇中毒事件中尤为重要。

8 结语

以毒蘑菇中毒后的7种症状为分类标准，总结归纳了不同蘑菇毒素的毒性作用机制，并简述了毒蘑菇中毒的防治策略。自然界中存在的菌物种类繁多，每年都有新的物种被发现，而即使是已经熟知的物种，其中所含化学成分也非常复杂，还有很多未知成分。同样对于蘑菇毒素中毒机制的研究也是如此，从发现新的毒素到获得毒素的中毒机制往往需要几年甚至几十年的研究。因此，对于蘑菇毒素中毒机制方面的研究任重而道远。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress on toxicity mechanism of mushroom toxins

CHU Jian-zhi1, CUI Qi1, YANG Shu-de1, WU Guo-chao1, CHENG Xian-hao1, TOLGOR Bau2, ZHANG Rui1

1. Key Laboratory of Molecular Module-Based Breeding of High Yield and Abiotic Resistant Plants in Universities of Shandong, Shandong Key Laboratory of Edible Mushroom Technology, School of Agriculture, Ludong University, Yantai 264025, China 2. Engineering Research Center of Chinese Ministry of Education for Edible and Medicinal Fungi, Jilin Agricultural University, Changchun 130118, China

The poisoning caused by poisonous mushroom is the leading cause of death in the food poisoning. In China’s rural mountainous, poisoning events caused by poisonous mushroom were occurred occasionally. Main toxins in these poisonous mushrooms are amatoxins, phalloidins, virotoxins, orellanine, muscarine, gyromitrin, ibotenic acid, muscimol, muscarine, psilocybin, coprine, dibutyl phthalate, etc. Different toxins act on the body in different ways. According to the symptoms of poisoning, it can be divided into seven types, including liver damage type, renal damage type, neuropsychiatric type, photoallergic dermatitis type, gastrointestinal type, hemolysis type, and rhabdomyolysis type. In this paper, research progress on toxicity mechanism of mushroom toxins were reviewed, in order to provide reference for further study of poisonous mushroom, mushroom toxins and mechanism of mushroom poisoning.

poisonous mushroom; mushroom toxins; RNA polymerase; amatoxins; phalloidins; virotoxins; orellanine; muscarine; gyromitrin; ibotenic acid; muscimol; muscarine; psilocybin; coprine; dibutyl phthalate

R282.32

A

0253 - 2670(2022)24 - 7925 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.24.030

2022-08-21

国家自然科学基金资助项目（31200048）；烟台市重点研发计划项目（2019XDHZ092）；烟台市校地融合发展项目（2021XDRHXMPT09）；鲁东大学科研启动基金资助项目（ZR2021013）

楚建芝（1997—），女，硕士，研究方向为药用菌物学。E-mail: chu_jianzhi@163.com

张 蕊，女，博士，副教授，主要从事药用菌物学研究。E-mail: zhlrui@163.com

[责任编辑 崔艳丽]