2型糖尿病“郁-热”病机与肠道菌群关系的思考❋

张博荀，赵林华，金籽杉,2，仝小林△

(1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.北京中医药大学，北京 100029)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是由遗传和环境因素共同作用而引起的以高血糖为主要特征的代谢性疾病。据《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》提供的数据显示，我国糖尿病患病率为11.2%，其中T2DM占90%以上，防控形势依然不容乐观[1]。近年来，伴随着中西医结合的发展，中医在糖尿病治疗领域形成了更加贴近临床的辨治体系，其中“郁-热”病机作为T2DM前期及发病早期阶段的重要特征，虽受到医家的广泛关注，但尚缺乏对其生物学内涵的深入探讨。肠道菌群研究的突飞猛进刷新了人类对自身生理及疾病病理的认知，其与人体形成的复杂互作网络在T2DM等疾病的发生发展过程中扮演着重要角色[2]。笔者认为，“菌群-宿主”的交互作用不仅可应用于现代医学研究，更有助于透过现象深化对中医证候特征的理解，如阐释T2DM“郁-热”病机背后的病理基础及其本质、规律等。

1 2型糖尿病“郁-热”病机的研究概况

回溯经典，《黄帝内经》即对本病“因郁转热”的病机特点做了详尽论述。《素问·奇病论篇》曰：“此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢,转为消渴。[3]”《灵枢·五变》载：“怒则气上逆，胸中蓄积，血气逆留，髋皮充肌，血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅。[3]”此后，张仲景[3]亦认识到消渴之人具有“趺阳脉数，胃中有热，即消谷引食，大便必坚，小便即数”的症状特征，并创“白虎加人参汤”治疗“渴欲饮水，口干舌燥”之症。金元医家刘完素及张子和[4，5]也擅从“火热”论治本病，并分别提出“三消者，其燥热一也”及“三消之说当从火断”的见解。时至今日，仝小林院士[6]提出T2DM的演变过程可大致分为“郁、热、虚、损”四个阶段，而郁、热阶段作为病情变化的早、初期，在未病先防、已病防变，亦即T2DM一二级预防上更具重要意义。探索病机背后的表型特征是深化研究的基础，近年来的研究证实，肠道菌群在受到宿主基因、饮食、疾病等影响的同时，也调控着宿主的糖脂代谢；而具有清热解郁、泻火解毒功效的方剂黄连解毒汤、葛根芩连汤、泻心汤等改善T2DM的机制均与肠道菌群的调控作用有关[7]，可见菌群失调可能与“郁-热”病机的产生与发展存在着密切联系。

2 “菌群-宿主”的交互作用与2型糖尿病“郁-热”病机

寄居于人体肠道中约1000种细菌，编码的基因数量约为人体的100倍，它们既受宿主生活起居的影响，又可反作用于宿主，在维持生理功能或诱发病理改变中起着重要作用[8]。T2DM郁热之象可由不良生活方式促发，其表现涉及肠、胃、肝、肺等多脏腑，而“菌群-宿主”间互作网络的失衡或可揭示这一病变过程。

2.1 肥甘厚味，食郁化火，损及胃肠

中医学认为，消渴产生之前常经历“脾瘅”的过程，“瘅”，王冰、张景岳皆谓之“热也”，多因“数食甘美”、中焦郁滞化热所致[9]。近年来的研究发现，不良的饮食习惯是造成菌群紊乱的罪魁祸首。Yi Wan等[10]通过6个月的随机对照试验发现，高脂饮食会促进健康人肠道中Alistipes及Bacteroides菌的增殖，减少益生菌Faecalibacterium及短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)含量，促进粪便中脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的产生，最终提升血中炎症因子水平。一项基于862名健康人的调查显示，过多的油炸、含糖食品的摄入会降低肠道菌群多样性，继而影响菌群与宿主间正常的交互作用[11]。此外，Bjrkhaug ST等[12]研究发现，长期饮酒会增加肠道内隶属于Proteobacteria的炎症病原菌的数量，抑制肠道保护菌Faecalibacterium的增殖，降低丁酸的产生继而损伤肠道屏障功能。

同时，紊乱的肠道菌群又可通过多种机制改变大便的节律、性状以及气味，并表现为大便秘结、黏滞不爽、气味臭秽等“肠道郁热”征象。Nyavor等[13]研究发现，长期高脂喂养在使小鼠肠道菌群呈现出多样性降低、益生菌减少的同时，也会导致肠道神经细胞的损伤及推进速率的下降，且菌群的紊乱与肠道的病理改变具有相关性。另有研究表明，T2DM患者肠道中普遍增多的Escherichiacoli可减缓肠动力[14]；而具有促炎作用的肠菌衍生物LPS既可通过破坏肠道神经及平滑肌减弱肠道收缩功能[15]，又可加重肠道的炎症反应，造成肠蠕动的紊乱[16]。此外，长期的高动物蛋白、高脂饮食会增加肠道中粪臭素及吲哚的含量，从而导致粪便臭秽难闻[17]。综上，T2DM肠道郁热所表现出的种种排便异常都可能与肠道菌群的失调有着密切联系。

此外，T2DM患者普遍存在食欲亢进、多食易饥的“胃热”征象。从现代医学角度看，多食易饥症状的出现与食欲调节激素的分泌紊乱相关，而肠道菌群及其代谢产物对这些激素起着重要的调控作用[18]。一方面肠道菌群可直接影响摄食激素，有证据表明，T2DM患者肠道中普遍增高的LPS可通过减弱胆囊收缩素对摄食有抑制作用，使实验大鼠的食欲增强[19]；而胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)及酪酪肽(peptide YY，PYY)等多种食欲调节激素的正常分泌亦需依赖于肠菌代谢产物对其受体的激活，T2DM患者肠道中SCFAs含量的降低亦可能影响肠道激素生理功能的发挥[20]。另一方面肠菌代谢物可通过“肠-脑”轴影响宿主的进食行为，如T2DM患者普遍缺乏的丁酸盐可通过抑制下丘脑中表达神经肽Y的食欲神经元活性而降低食欲[21]。可见，菌群失调所带来的激素分泌紊乱及神经调节异常可能是食欲亢进等“胃热”征象产生的重要原因。

2.2 情志失和，气郁化热，伤及肝胆

情志不畅所致的“气郁”作为促发本病的重要因素，也可波及肠道菌群的稳态。Jiang等[22]研究发现，重度抑郁患者的菌群结构会发生明显改变，表现为潜在致病菌Enterobacteri-aceae和Alistipes的上升及有益菌Faecalibacterium的下降，且抑郁严重程度与Faecalibacte-rium的丰度呈负相关。动物实验证实，经慢性不可预见性应激方法造模后，大鼠的肠道菌群及代谢功能出现了明显改变。如SCFAs产生菌Prevotella丰度降低，可导致免疫炎症的clostridia菌丰度提高、多种氨基酸的代谢异常等[23，24]。此外，压力还会影响人体胆汁酸(bile acid，BAs)的合成及分泌，而BAs又可对肠道菌群的结构及多样性产生影响[25]。由此可见，情志不畅对于肠道菌群同样具有破坏作用。

反之，菌群紊乱对情志的负性影响亦不容忽视。流行病学资料显示，T2DM患者更易罹患抑郁、焦虑、躁狂等精神异常类疾病，而肠道菌群的紊乱可能是其共同的病理基础[26]。Soto等[27]研究高脂喂养的小鼠模型后发现，肠道LPS可经破损的肠道屏障作用于脑，导致具有情绪调控作用的伏隔核和杏仁核的胰岛素通路受损、炎症因子增加，进而造成实验动物出现焦虑、抑郁等情感变化，且这一现象会因广谱抗生素(可抑制有害菌生长)的使用而改善，这说明肠道菌群介导的脑部炎症是造成情绪改变的重要因素。另外，肠道菌群对色氨酸代谢的异常，一方面可通过影响GLP-1、胰岛素等释放损伤宿主的代谢功能，另一方面也可通过犬尿氨酸及5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等途径影响大脑诱发情绪问题。此外，菌群代谢物SCFAs、二级BAs等也参与了宿主情感变化的调控[28，29]。罗佳[30]认为，肠道菌群可通过神经内分泌、迷走神经、免疫等多途径对宿主的情绪及行为产生影响，且通路之间相互关联，构成了复杂的调控网络。总之，肠道菌群的失调会扰乱宿主的情绪调节能力，从而更易诱发心烦易怒、情绪易激、眠差多梦等“肝郁化热”诸症。

2.3 久坐少动，脂郁化火，痰热胶着

现代人久坐少动的生活方式在造成脂肪堆积的同时，同样影响到肠道菌群的稳态。Bressa等[31]研究发现，久坐会导致菌群种类及产SCFAs的Paraprevotella菌丰度降低，而运动则会增加益生菌如Akkermansiamuciniphila，Faecalibacteriumprausnitzii，Roseburiahominis的丰度。Barton等[32]研究也表明，运动员的肠道菌群有更强的营养素代谢能力，可产生更多的SCFAs，其菌群特征与久坐为主的人群有着显著区别。此外，久坐少动会使肠道蠕动减慢，不仅导致Lactobacillus，Bifidobacterium及Prevotella等益生菌丰度的下降，更会增加产甲烷菌数目，致使肠道内有害气体富集[33]。可见，久坐少动在增加肥胖风险的同时，也会导致肠道菌群的失调。

同时，紊乱的肠道菌群亦是糖胖病产生的重要推手。一系列应用无菌小鼠模型的研究证实，肠道菌群在宿主的能量摄取及存储、脂肪生成及代谢等方面都发挥着重要作用[34-36]，而菌群多样性的降低或结构的失调(如Firmicutes/Bacteroides比例的上升)会导致宿主在营养物质代谢上出现紊乱，致使过多脂肪堆积于内脏及外周，增加罹患代谢性疾病的风险[37]。另外，高脂高糖的摄入、肠道菌群的失调都会导致肠道屏障受损，LPS“渗漏”进入血液循环，并经由Toll样受体4 (toll-like receptor 4,TLR4)等途径促进炎症因子释放，引发慢性系统性炎症[38]。炎症因子不仅可持续损伤肝脏、脂肪等胰岛素靶器官，诱导胰岛素抵抗及内皮功能受损，更可通过下调脂肪细胞产热基因、破坏其线粒体功能等途径，加重脂质代谢失调、脂肪堆积腰腹，呈现出中医“痰浊郁阻”的病理状态[39，40]。可见，菌群失调及其所带来的代谢性炎症反应可能是推动T2DM“痰热互结”形成的重要病理基础。

3 总结

“郁-热”是T2DM患者发病之初常见的病机特征，饮食不节、肝郁气滞、脂毒蕴结等引发T2 DM的常见病因皆能导致肠道菌群的异常，而失调的肠道菌群又可对宿主的内分泌、神经、免疫等多个系统造成影响，在“郁-热”病机的产生及发展过程中起到推波助澜的作用。由前文所述可知，与T2DM“郁-热”病机相关的菌群失调可能包含多个层面，首先是A.muciniphila，Faecalibacterium等具有肠黏膜保护作用的有益菌群的减少以及Escherichiacoli等机会致病菌的增多；其次是菌种多样性的减少或菌群结构的异常；再次是LPS等有害宿主的肠菌衍生物的增多；最后还涉及SCFA、BAs等多种发酵产物、“人-菌”共代谢产物的产生异常及功能紊乱。由于菌群种类繁杂，与宿主更存在着千丝万缕的交互作用，故T2DM“郁-热”病机与肠道菌群的确切关系还需大样本的临床研究加以证实。随着研究的逐步深入，肠道菌群或可作为评估标尺，在病机实质探索中发挥更积极的作用。