嗅觉训练治疗嗅觉障碍的研究进展

邢栋 魏宏权

嗅觉是哺乳动物与生俱来的最古老的一种感觉，我们通过利用嗅觉对气味的感知能力可以在日常生活中调节情绪、规避如煤气泄漏火灾等危险，从而减轻灾害造成的人身损害。嗅觉障碍的患者在生活质量下降的同时，往往同时存在严重如抑郁等心理问题[1]。一些神经退行性疾病如阿兹海默病、帕金森等已被证实早期表现可为嗅觉功能的改变[2]，同时也有研究指出嗅觉障碍与多种疾病如糖尿病、肾脏疾病等之间存在密切的联系[3]，最新的研究表明老年性嗅觉障碍和高死亡率相关[4]。这些研究都提示了嗅觉功能的重要地位。

1 嗅觉障碍的定义及流行病学研究

根据最新的嗅觉障碍诊断和治疗专家共识（2017）[6]，嗅觉障碍的定义是指在气味的感受、传导及信息分析整合的过程中，嗅觉通路上某一环节发生的器质性和（或）功能性的病变，进而导致的气味感知异常。人类的嗅觉通路由主要分布于嗅区的嗅上皮、位于筛板上方前颅底的嗅球、嗅觉中枢三部分组成，这三部分任一环节发生病变均可造成嗅觉通路信号传导障碍，从而导致嗅觉障碍的发生[5]。嗅觉障碍主要分为嗅觉的定量和定性障碍两种类型，其中前者包括了临床上更为常见的嗅觉减退、嗅觉丧失和嗅觉过敏，而后者包括嗅觉倒错和幻嗅。

嗅觉障碍可按致病因素划分为多种类型，常见的有鼻-鼻窦炎引起的嗅觉障碍、病毒感染后引起的嗅觉障碍、外伤后的嗅觉障碍，也有其他原因导致的如先天性嗅觉障碍、老年性嗅觉障碍、神经系统疾病相关嗅觉障碍等。不同病因导致的嗅觉障碍在机制上有着较大的区别，其预后也不尽相同，这提示了医生在临床工作中面对嗅觉障碍患者时应按照不同的病因对病情进行判断并给予相应的治疗手段。

目前嗅觉障碍的患病率为1.4%～40.0%[7-9]，国内嗅觉障碍的患病率为2.4%[10]，文献中报道的各个国家和地区的嗅觉障碍患病率差别较大，这可能与不同国家和地区生活条件、医疗条件、检测方式等因素有关。其中年龄与嗅觉障碍的关系已经被确定，国外的一项研究显示在大于65 岁以上的老年人群中嗅觉障碍有着高达40%的患病率，同时国内也有文献指出中国大于60 岁以上老年人也有8.49%的患病率，这一数字还会随年龄增加而明显升高[11]。综合国内外多项研究数据，目前临床常见的引起嗅觉障碍的病因分别为病毒感染、鼻-鼻窦炎性疾病和外伤这三种类型[12]。同时伴随着我国经济水平的提升和人口老龄化的加快，嗅觉障碍患者的数量将在未来大幅增加。

2 嗅觉训练的理论基础

嗅觉障碍的治疗方案主要包括四点：①有明确原发病的针对原发病进行病因的治疗；②使用糖皮质激素[13]、维生素A[14]、银杏叶等进行的药物治疗[15]；③通过手术对如鼻中隔偏曲及鼻息肉等进行治疗；④嗅觉训练治疗；⑤另有其他治疗。嗅觉训练指的是通过进行反复的嗅吸各种嗅剂以达到提升嗅觉能力的一种治疗方法，是目前1A 级证据支持的一种治疗手段[16]，自2009 年德国Hummel 等[17]首次指出嗅觉障碍患者可以通过进行嗅觉训练以提升嗅觉功能开始，大量研究均可证实嗅觉训练可以对由病毒感染、外伤和神经系统疾病导致的嗅觉障碍起到治疗效果。

哺乳动物的嗅觉系统具有可再生的能力，研究表明嗅上皮、嗅球都有着强大的再生能力，即使是在嗅觉的高级中枢，这种能力仍然存在[18]。一定浓度气味的刺激对嗅觉系统的生长发育成熟和正常嗅觉功能的维持起着重要的作用，而适当提升气味刺激的强度更能进一步提升嗅觉的敏感性和提高识别能力，尤其对于已经受损的嗅觉神经细胞的修复与再生起到了不可替代的作用[19]。早在1995 年的一项动物研究表明，接受了高强度嗅觉刺激的大鼠嗅上皮对气味刺激的电反应对比未受刺激的明显增强，并引起嗅黏膜活性的增强和嗅上皮的空间分布模式的改变[20]。嗅觉训练除了可对嗅觉系统的结构与功能产生影响外，另一项动物实验还显示嗅觉训练具有延缓和阻止大鼠海马及脑皮质的tau 蛋白磷酸化的作用，提示了其可能对延缓阿尔兹海默病的进程起到一定的作用并可能应用到其治疗过程中[21]。

在使用嗅觉训练治疗嗅觉障碍前，人们已经发现嗅觉训练可以提升正常人的嗅觉功能，但关于嗅觉训练对嗅觉功能作用的具体机制仍不明确[22]。最新的研究表明多次重复的嗅觉刺激可以增加受试者嗅上皮的电位反应，这提示了嗅觉训练可能是通过增加嗅觉神经细胞的数量来进一步提升嗅觉功能，这也与早期的动物实验结果一致。嗅觉训练除了可以增加嗅觉神经细胞的数量外，其也被证实可明显增加嗅球的体积[23]，并进一步改善嗅觉中枢的相关功能[24]，这反应了嗅觉训练对嗅觉通路的三个部分都可以起到重要的作用。同时嗅觉功能与人类的记忆和情感也有相当紧密的联系，一种气味的正确识别需要特定记忆功能，某些特定的气味还会对情感产生深刻的影响，因此嗅觉训练在提升嗅觉的同时还会对记忆等大脑的高级功能产生提升。一项针对老年人的影像学研究中表明，老年性嗅觉功能减退主要是嗅觉皮层的改变导致的，而与下级的嗅上皮、嗅球的关系并不密切，而嗅觉皮层区域与记忆情感等相关区域紧密联系，提升了嗅觉训练不仅可以提升嗅觉还可针对老年人的记忆能力等进行改善[25]。

3 嗅觉训练治疗嗅觉障碍的临床应用

嗅觉训练的效果很大程度上取决于用于训练的气味即嗅剂的选择。早期应用于嗅觉训练的气味在6 种基础气味（花香味、臭腐味、果香味、芳香剂味、焦糊味、树脂味）中选择的相对愉悦的4 种，其中最主要的、被人选择的包括代表花香味的苯乙醇、果香味的香茅醛、芳香剂味的丁香酚、树脂味的桉叶醇[17]。进一步的研究主要为对应用在嗅觉训练的气味种类进行的改良，如把4 种基础气味增至12种[26]、在训练中应用复合性气味等[27]。我们必须注意到，由于感知到愉悦气味具有可以改善患者生活质量的作用，因此目前应用于嗅觉训练的气味主要选择了各种常见的愉悦性气味，而同时各种非愉悦气味在生活中也存在重要的意义，即在生活中预警危险、规避或减轻各种如煤气泄漏、食物变质等伤害。目前已有研究证实，非愉悦气味相比愉悦气味可以对人的呼吸模式产生更显著的影响，同时更容易被记忆与识别[28]，但也必须注意到的是非愉悦气味也可会对部分正常人的工作记忆能力产生一定的干扰[29]。目前为止非愉悦气味尚未正式广泛应用于临床，其可行性及有效性仍需进一步的研究，如何寻找一种可以不影响或仅能产生轻微影响正常的工作、记忆、情感能力的非愉悦气味以应用于临床的嗅觉训练显得至关重要。

目前嗅觉训练主要应用于上呼吸道感染后和外伤后嗅觉障碍两种。有研究显示，应用于上呼吸道感染后嗅觉障碍患者，嗅觉训练的有效率分别为治疗后1 个月1.67%、3 个月26.67%和6 个月41.67%[30]。而一项嗅觉训练应用于外伤原因导致嗅觉障碍患者的研究报道，在6 个月的训练后，嗅觉训练的有效率可以达到23.8%[31]。Patel[16]的一项系统回顾显示，嗅觉训练对多种嗅觉障碍均可以起到治疗效果，其总体有效率约为30%～50%。目前，尚无关于嗅觉训练是否对鼻炎鼻窦炎引起的嗅觉障碍有效的研究。需要注意的是由于嗅觉系统存在再生周期长的特点，在临床应用嗅觉训练时应注意保证治疗时间足够长。一项研究对比了不同治疗时间对病毒感染后嗅觉障碍患者的治疗效果的分析，结果显示持续训练32 周患者的嗅觉恢复效果显著优于治疗了16 周的患者，而针对嗅剂浓度的研究发现，使用高浓度的嗅剂治疗病毒感染后嗅觉障碍的患者，其有效率明显高于使用低浓度嗅剂的患者[32]。这些均提示了嗅觉训练的效果会受到多方面因素的影响，在临床应用中因综合考虑患者的各方面因素，为期制定相应的嗅觉训练方案。

通过对嗅觉训练的研究进行比较我们不难发现，在临床上大部分仅针对上呼吸道病毒感染及外伤后嗅觉障碍两种类型的嗅觉障碍进行治疗，而更常见的鼻-鼻窦炎相关嗅觉障碍目前仍缺少研究数据。嗅觉训练作为治疗嗅觉障碍的一种全新的方法，其机制仍不明确有待进一步探究，同时也不清楚嗅觉训练的最佳气味组合及疗程，这些均有待更深入的研究，以期提出统一的更规范的治疗方案在临床应用。尽管嗅觉训练应用临床治疗嗅觉障碍的时间尚短，但与其方法相同的芳香疗法治疗如抑郁焦虑等疾病已经有相当长的时间。因此，进一步发掘嗅觉训练对除嗅觉障碍外其他的作用也有着重要的意义。