急性ST 段抬高型心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗后心肌内出血的研究进展

张磊综述,关怀敏审校

随着冠状动脉介入技术的普及，急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已经成为急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者心肌再灌注治疗的重要手段之一，但真实世界研究显示绝大多数STEMI 患者未能从PCI 再灌注治疗中获益[1]，PCI 治疗虽然明显增加了心外膜血管通畅成功率，但临床工作中经常遇到急诊PCI 后心肌梗死相关症状持续不缓解，临床表现为血流动力学不稳定（低血压或休克）、急性心力衰竭或心功能恶化、严重心律失常或不同类型的心律失常改变、冠状动脉造影显示慢血流或无再流、心电图ST 段无回落或压低或QRS 波增宽，术后心肌酶水平居高不降、酶峰后移等与判定STEMI 患者再灌注治疗成功标准截然相反的情况。这种临床现象被归罪于“心肌缺血-再灌注损伤”，其机制目前并不十分清楚。但众多研究显示冠状动脉微循环障碍已从被动旁观者上升到能减少心肌缺血-再灌注损伤的治疗靶点[1]。梗死区微循环障碍主要表现为微血管梗阻（MVO）和广泛的红细胞外渗，即心肌内出血（IMH）[2]，且MVO 和IMH 与术后心肌酶持续升高、梗死面积增大、心室负性重构、射血分数降低、术后ST 段持续不回落或持续压低及预后不良等有关[3-4]。目前临床医师对MVO 的关注度较高，但对IMH 认识匮乏。本文主要综述STEMI 患者急诊PCI后IMH 的相关研究进展。

1 IMH 与心肌再灌注治疗的关系

事实上众多研究均显示无心肌再灌注治疗就无IMH 发生。冠状动脉微血管损害与再灌注治疗密切相关[2]，IMH 发生在梗死区域的核心部位，这与许多尸检研究结果类似。而在行溶栓治疗的STEMI患者中，若溶栓治疗失败，IMH 的发生率较溶栓成功者少。而对于成功行PCI 治疗的STEMI 患者中，半数以上患者发生IMH，并预示不良预后[4]。IMH 的发生主要是因为微血管结构及功能完整性遭到破坏，导致红细胞外渗至血管外组织间质区域，它在一定程度上反映心肌缺血-再灌注损伤程度。IMH 的出现对患者的心功能及预后产生重要的影响[5]。

2 IMH 发生的机制

IMH 的具体机制十分复杂，目前尚未明确。目前认为冠状动脉闭塞后，心肌坏死区域由心内膜向心外膜呈波阵面形式扩散，在心肌横截面解剖上可观察到IMH 发生在梗死区域中心（核心区），并逐渐向梗死区边缘减轻（边缘区）[6]。核心区和边缘区具有显著区别。梗死边缘区可见完整心肌纤维、但很少见到IMH，因此边缘区心肌是可以挽救的[1]。同时急性心肌梗死后，微血管在缺氧条件下由于氧化应激反应导致微循环结构完整性及其屏障功能破坏，致使红细胞及其血浆成分流至心肌组织间隙并聚集[7]。红细胞破裂后，分解为含铁血黄素沉积，刺激局部炎症反应，严重影响心脏负性重塑[5]。因此，IMH 与再灌注治疗密不可分，同时意味着严重的微血管损伤。

3 IMH 的临床诊断标准

Konijnenberg 等[1]充分对比了各种有创及无创诊断技术对于诊断冠状动脉微循环功能障碍的价值，发现心脏磁共振成像（CMR）的诊断价值较高。因此CMR 被认为是无创诊断技术手段诊断IMH 的“金标准”[8]。常用的T1、T2 及 T2*等扫描序列均可用于诊断IMH，但不同序列在心肌梗死后不同阶段中敏感性略有差异，目前认为T2*序列受其他因素影响较小，更适合用于诊断IMH。

3.1 钆延迟增强心脏磁共振成像（LGE-CMR）

CMR 在呈现心肌梗死后心肌损伤中起着重要的作用，尤其是以钆为基础的对比剂的使用。该对比剂具有细胞外分布的特点，这意味着注射后，它会在细胞外或间质空间增加的区域缓慢扩散，表现为在梗死心肌的流出延迟，在T1 加权图像上呈现高信号，被称为延迟对比增强（LGE）。因此，CMR显示的MVO 区域是由于对比剂的流动障碍导致延迟强化，它反映了严重损伤的心肌，并不是代表完全微血管的阻塞。最近一项有关CMR 研究试验中，LGE 被定义为最重要的主要终点，MVO 和左心室射血分数（LVEF）被定义为主要的次要终点，因为它们与主要不良心血管事件（MACE）密切相关，并且在多项研究中有一致的证据[9]。

3.2 T2 及T2*序列扫描

梗死心肌在T2 序列上呈高信号，而IMH 在高信号区域的核心区呈现低信号。IMH 呈现低信号的主要原因与血红蛋白含铁降解产物的顺磁效应有关，而心脏不良预后与铁沉积明显相关。动物模型发现心肌慢性炎症与梗死心肌内铁沉积明显相关，铁沉积程度甚至直接决定了心肌炎症标志物水平及左心室负性重塑[10]，这与通过应用CMR 对STEMI 患者随访观察结果相一致[11]。CMR 多种序列对评估IMH 均有较高的可靠性，但红细胞不同阶段的降解产物顺磁性不同，因此不同序列扫描显示的磁共振影像学特点略有差别。T1 序列对识别高铁血红蛋白特异性较高，T2 序列虽然对脱氧血红蛋白识别特异性较高但受心肌水肿组织信号影响，导致敏感性下降，而T2*序列受水肿组织影响较小且对血红蛋白含铁降解产物敏感度较高，因此目前认为T2*扫描序列更适合用于诊断IMH[12]。目前研究发现IMH 可在PCI 后4～12 h 后发生，并在1 周时达到高峰，动物模型与磁共振扫描结果均得出一致结果[10-11]。

4 IMH 发生的危险因素

4.1 冠状动脉闭塞持续时间

动物模型显示[13]，冠状动脉闭塞时间≥45 min后再行再灌注治疗，IMH 在梗死心肌的核心区域内较为明显，而闭塞时间<30 min 时未发现IMH，且心肌梗死面积及 IMH 严重程度在冠状动脉闭塞时间60 min 与90 min 上无明显差异，因此IMH 的发生与冠状动脉闭塞持续时间及再灌注治疗明显相关。

4.2 心肌梗死部位

IMH 最常发生在左前降支闭塞导致的前壁心肌梗死，约50%患者罪犯血管为左前降支，而右冠状动脉病变导致者仅为29%[14]。心肌梗死后再灌注时冠状动脉灌注压突然增高，而左心腔也因心肌缺血后舒张功能减退导致舒张末压升高，心肌灌注血流不畅促使血液外溢，加重IMH 发生率，因此IMH的发生除了与上述的闭塞时间、微循环严重损伤有关，临床表现危重的前壁心肌梗死、血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂的应用也是IMH 最有力的预测因素。

4.3 糖尿病

糖尿病与冠状动脉微循环功能障碍（CMD）之间关系密切[15]；虽然生理浓度的胰岛素可增加冠状动脉微血管灌注[16]，但糖尿病患者存在绝对或相对胰岛素抵抗可能导致微血管功能恶化。然而，研究发现在有明确糖尿病史的STEMI 患者中，糖尿病本身与CMD 无关[17-19]。与合并糖尿病病史不同的是，急性心肌梗死期间入院时的血糖水平和高血糖与CMR 定义的MVO 关系密切[17]。这表明在CMD 中起关键作用的是高血糖，而不是糖尿病。在高血糖犬模型中，内皮依赖性的冠状动脉微血管扩张受损，而非内皮依赖性的冠状动脉微血管扩张未受影响[20]。高血糖通过扰乱细胞信号，增强毒性代谢产物，改变渗透压，进而导致氧化应激反应增强和炎性细胞因子大量释放、严重损害内皮细胞功能[18]。因此，设想在直接PCI 前或直接PCI 后降低血糖水平似乎会降低CMD的发生。在糖尿病和非糖尿病啮齿动物缺血-再灌注模型中，在再灌注开始时开始使用二甲双胍治疗可以减少心肌梗死面积[21-22]。然而，在猪缺血再灌注模型中，再灌注开始时联合静脉注射和冠状动脉内注射二甲双胍并不能减少梗死面积[23]。大型随机对照试验OASIS-6 和CREAT-ECLA 的综合结果显示，葡萄糖-胰岛素-钾疗法并不能提高急性心肌梗死后的生存率，甚至在急性心肌梗死后的前几天是有害的，但没有评估CMD 的程度[24]。尽管在动物模型[25]中使用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物艾塞那肽治疗在一定程度上缩小了心肌梗死范围，但未能在临床实践中限制STEMI 患者的梗死范围[26]。

4.4 吸烟

吸烟会导致内皮功能障碍、促进血栓的形成。研究显示大量吸烟者首次发生STEMI，CMR T2 加权成像诊断IMH 的发生率明显高于不吸烟的STEMI患者，且根据梗死面积和MVO 校正后，吸烟与IMH 独立相关[27]。

4.5 GP Ⅱb/Ⅲa 拮抗剂

GP Ⅱb/Ⅲa 拮抗剂的应用有利于缩小心肌梗死面积，但众多研究显示其增加IMH 发生的风险，因此前壁心肌梗死及围术期GP Ⅱb/Ⅲa 拮抗剂的应用与IMH 的发生明显相关[8]。

事实上目前没有能准确预测IMH 发生的参数，但目前研究一致认为左前降支闭塞、血管闭塞持续时间、高血糖、围手术期应用GP Ⅱb/Ⅲa 拮抗剂与IMH 的发生存在相关性[8]。而高血压、高血脂等经典心血管危险因素与IMH 之间的关系目前尚不完全确定，甚至出现矛盾之处[1]。

5 IMH 的预防与治疗

目前尚无大规模临床试验能支持预防和治疗IMH 发生的有效措施，国内学者综述了IMH 发生的细胞分子学机制[2]，但向临床转化过程中结果并不令人满意[1]，基础实验研究结果为我们提供了一些治疗思路，积极预防细胞缺血后炎症反应、保护冠状动脉微血管、积极治疗CMD 或改变再灌注治疗的方法可降低或减轻IMH 发生的风险。此外，PRIMACY（NCT01542385）研究显示延迟支架置入似乎有一定的效果，但与目前指南推荐意见相悖，有待大规模临床试验进一步验证。METOCARDCNIC 临床试验研究显示[28]对于STEMI 患者早期静脉注射美托洛尔治疗可减少MVO 及IMH 的发生率，并具有持久的心脏保护作用。重组人三磷酸腺苷双磷酸酶（APT102）可水解细胞外核苷酸，以减弱其促血栓形成和促炎作用，动物模型显示[3]APT102 可显著减轻再灌注治疗对缺血性心肌和微血管的损害。在直接PCI 前或再灌注开始时应用阻止线粒体通透性转换孔开放的药物、靶血管远端缺血预处理，被认为是一种心肌保护新策略[29-30]，但以上治疗策略均需大规模临床试验进一步证实。

6 对于IMH 的展望

IMH 是急性心肌梗死并发症之一，是由于闭塞冠状动脉开通后冠状动脉微循环结构完整性及其屏障功能被破坏，红细胞外渗后导致的。红细胞破裂后，分解为含铁血黄素沉积，刺激局部炎症反应，导致心脏负性重塑，预示不良临床结局，CMR 目前被认为是诊断IMH 的“金标准”，而在IMH 的治疗与预防上呈现出无法满足的现状[8]。展望未来，我们提倡在疾病的不同阶段使用有针对性的个体优化方案。对急性心肌梗死患者进行危险分层，结合新的诊断方法，对高危患者进行靶向治疗，前景看好[31]。PCI 期间的治疗性低温可能是一种选择，EURO-ICE 研究目前正试图通过向前壁STEMI 患者梗死相关的前降支内注入冷盐水来局部冷却缺血-再灌注区域，以降低缺血-再灌注损伤的发生率，结果令人期待。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突