MDSCs在神经炎性疾病中的作用机制研究进展①

葛永彤 张秋敏 龚思宇 熊化保 张俊凤 （济宁医学院基础医学院，济宁 272067）

骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived sup‑pressor cells，MDSCs）由不成熟的骨髓来源的细胞组成，是一种能够发挥强大免疫抑制功能的异质性细胞群［1］。MDSCs可大致分为单核MDSCs（M-MDSCs）和多形核 MDSCs（PMN-MDSCs）两种亚型，其中PMN-MDSCs 又被称为粒细胞性髓样抑制细胞（granulocytic MDSCs，G-MDSCs）［2］。MDSCs 介导的免疫抑制与精氨酸酶 1（Arginase-1，Arg-1）、iNOS、TGF-β、IL-10、COX2 和吲哚胺2，3-二加氧酶（IDO）螯合半胱氨酸等因素有关。另外，L-选择素表达的降低也参与MDSCs 的免疫抑制反应［3-6］。尽管MDSCs 参与的免疫抑制与多种细胞相关，但主要在T 细胞免疫耐受中起关键作用［7］。LEIBER 等［8］发现机体感染大肠杆菌（E.coli）后G-MDSCs 的吞噬能力与成熟PMNs 相似，G-MDSCs 对T 细胞的增殖具有强烈的抑制作用。越来越多的研究表明，MDSCs 在临床疾病中的作用机制非常重要，而且非常复杂。本文将对MDSCs 的起源、活化及其在多种神经炎性疾病中调控免疫反应的机制作一概述。

1 MDSCs的起源与分群

MDSCs 主要由具有不同免疫应答能力的髓系祖细胞和未成熟的髓系细胞（immature myeloid cells，IMCs）形成［9］。在 MDSCs 形成过程中，造血干细胞能够根据机体的需要分化为髓系祖细胞和IMCs［10］。正常情况下，骨髓基质大概占正常骨髓细胞的20%~30%，其可以迁移到不同的外周器官并迅速分化为相应的成熟细胞。然而，在病理条件下，IMCs 则不能分化为成熟细胞。由于长期的病理条件（如慢性炎症或癌症），MDSCs 细胞开始活化、增殖和募集［11］。目前，MDSCs主要包含PMN-MDSCs和M-MDSCs 两种亚群［2，12］。PMN-MDSCs 具有许多中性粒细胞的形态和表型特征，而M-MDSCs在表型和形态上与单核细胞相似［13］。它们利用不同的机制发挥相应的免疫抑制功能，PMN-MDSC 主要通过诱导抗原特异性T 细胞耐受发挥免疫抑制功能；M-MDSC 则与NO、细胞因子产生相互作用，以抗原特异性和非特异性方式对T细胞的反应进行近乎全方位的阻断［14］。

2 MDSCs的活化机制

MDSCs 的活化过程是十分复杂的，其经典激活过程发生在对强信号的响应中，这些信号通常以损伤相关分子模式（damage associated molecular pat‑terns，DAMPs）或病原体相关分子模式（pathogen-as‑sociated molecular patterns，PAMPs）的形式出现，在这一过程中涉及多种信号转导与转录激活因子（sig‑nal transducers and activators of transcription，STATs）。在MDSCs 活化过程中，激活过程相对是短暂的，刺激停止时激活模式终止，表现为强吞噬和促炎细胞因子的释放［15-17］。目前，主要用双信号模型描述该过程。其中一组信号通路主要由肿瘤衍生的生长因子驱动，涉及诸如 STAT3、IRF8、C/EBPβ、Notch、腺苷受体 A2b 信号传导和 NLRP3 等因子［18］。而另一组主要是由肿瘤基质产生的相关因子来介导，包括STAT1、STAT6、前列腺素E2（PGE2）和环氧合酶2（COX2）等因子以及NF-κB 介导的信号通路［19］。其中，抑制STAT3 信号能显著抑制MDSCs 的增殖；其次，STAT3 参与调节MDCSs 的免疫抑制功能。除此之外，MDSCs本身产生的IL-6，能够促使STAT3磷酸化，从而调节MDSCs的免疫抑制功能［20］。

3 神经炎性疾病中的MDSCs

近年来，免疫调节的概念在神经免疫学领域得到了广泛的重视［21］。中枢神经系统（central nervous system，CNS）中的免疫调节过程非常复杂。小胶质细胞在CNS 的免疫过程中起到一定的主导作用，而当其吞噬活性下降时MDSCs 则可以发挥相应的作用［22］。局灶性脑损伤的条件下，一方面，MDSCs 的浸润可以抑制神经元炎症，并与小胶质细胞和其他免疫细胞进行互相作用［23］。另一方面，MDSCs 可促进具有免疫抑制功能的调节性T 细胞（regulatory cell，Tregs）增殖，抑制 M1 巨噬细胞发挥促炎作用［24］。Tregs 能够抑制 CD4+T 细胞的活化以及相关效应亚群的分化。Th1 与IFN-γ 的产生有关，同时Th1 型T 细胞在组织损伤中也起一定作用［25］。初始CD4+T 细 胞 最 初 的 激 活 需 要 ICAM-1，ICAM-1 和ICAM-2 介导了 Th1、Th17 细胞在血脑屏障（blood brain barrier，BBB）中的迁移，它们会穿过 BBB 到达CNS 从而诱导相关神经性炎症［26］。有研究表明，Ly6G+细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎（experi‑mental autoimmune encephalomyelitis，EAE）发病过程中被募集到CNS，和B细胞相互作用产生GM-CSF和IL-6，并依赖STAT3信号通路分化成PMN-MDSCs。相反，抑制STAT3 信号通路会导致Ly6G+细胞耗竭或Ly6G+细胞功能障碍以及产生GM-CSF 的B 细胞在CNS 中选择性积累，进而促进小胶质细胞功能激活，EAE 难以恢复［27］。最近的研究表明，在神经免疫学的背景下，MDSCs 不仅是T 细胞强有力的控制者，而且还是免疫损伤后恢复的重要调节因子［28］。通过上述研究发现，MDSCs 在神经炎性相关疾病中扮演着重要的角色，下面详细介绍MDSCs 在各种神经炎性疾病中的作用机制。

3.1 多发性硬化与MDSCs 多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是CNS 中一种主要发生于年轻人中的自身免疫性脱髓鞘疾病，同时还是一种无法治愈的慢性自身免疫性疾病。脑源性T细胞的失衡是该疾病发病的重要原因，MDSCs 在该疾病中也发挥重要的免疫调节功能［29-31］。研究表明，MDSCs 可能成为多种神经免疫性相关疾病的临床诊治靶点，包括MS［28］。神经学家提出的“由内而外”的模型指出：MS是一种原发性退行性疾病，具有继发性宿主异常的炎症反应［32］。EAE 是研究 MS 最常用的动物模型，该模型中有多种细胞因子参与。MDSCs 具有诱导T 细胞凋亡的作用，对EAE 模型中多种细胞因子具有调节作用［33］。此外，CANTONI 等［34］也证明了骨髓衍生细胞在MS 及EAE 模型的重要作用，MDSCs可以抑制EAE 中的T 细胞活性，从而起免疫抑制的作用。有研究证明，在MS 患者脑脊液中CD138+B细胞数量与PMN-MDSCs 数量呈负相关，EAE 模型中细胞因子和趋化因子能够促进Th1 和Th17 产生多种细胞因子，同时促使免疫相关细胞向CNS 募集［27］。促炎T淋巴细胞亚群，如Th1和Th17细胞，在MS发生、发展和组织损伤的免疫级联反应中发挥着至关重要的作用。此外，DCs、MDSCs、γδT 和 NK 等免疫相关细胞在一定条件下调节了CNS 的自身免疫反应。在整个免疫调节过程中，MDSCs 通过NO诱导T细胞凋亡从而发挥免疫抑制功能［35］。综上所述，在MS 条件下，MDSCs 可以迅速被激活并增殖，通过产生IL-6、NO 等辅助因子表现出强烈的免疫抑制功能。MDSCs 不仅会以细胞接触的方式抑制CD4+T 细胞增殖而且分泌相关炎性细胞因子，这些过程主要由Arg-1 介导，从而最终对MS 起到保护的作用［34-38］。

3.2 胶质母细胞瘤与MDSCs 胶质母细胞瘤（glio‑blastoma，GBM）占所有神经胶质瘤比例约为56%，在人群中它的发病率比较高，而且侵袭性也很强［39］。在GBM 患者体内，特别是肿瘤中有大量的免疫细胞，其中MDSCs 占的比例极大，它们在促进肿瘤的生长、肿瘤细胞的存活、迁移和机体的免疫抑制中扮演着极其重要的角色［40］。有研究已经发现神经胶质瘤患者（包括多形性胶质母细胞瘤）血液和肿瘤组织中同时存在MDSCs 的两个亚群。这充分说明神经胶质瘤微环境可能有助于MDSCs 免疫抑制功能的发挥［41-42］。MDSCs 与神经胶质瘤细胞相互作用能够导致有效的抗肿瘤免疫反应受到抑制。研究还发现，MDSCs 促进神经胶质瘤的生长、侵袭和血管生成以及 Tregs 细胞的增殖［43］。ALBAN 等［44］利用流式细胞术分析了259例从良性到恶性的原发性和转移性脑瘤患者，结果显示GBM 患者外周血中MDSCs 显著升高，而具有免疫抑制功能的Tregs 无明显升高，复发GBM 患者体内MDSCs 水平的也明显升高。这一结果表明，MDSCs的数量可能与GBM病的不良预后关系密切。还有研究发现，神经胶质瘤细胞表达许多与MDSCs 增殖相关的因子（IL-6、IL-10、VEGF、PGE-2、GM-CSF 和 TGF-β2），相反地，将胶质瘤细胞中趋化因子CCL2 信号传导通路阻断则会减少MDSCs 的募集［45］。GIELEN 等［46］通过对实验数据分析发现：GBM 患者体内的M-MDSCs 胞内S100A8/9水平较健康对照组（HCs）有一定水平的升高，这与血液和肿瘤组织中精氨酸酶活性升高有关。血液和肿瘤组织中的PMN-MDSCs 胞内精氨酸酶含量也有显著升高，血液中的PMN-MDSCs 在体外具有强烈的抑制T 细胞的功能。这说明在GBM中PMN-MDSCs 是通过抑制T 细胞来发挥免疫抑制功能。有关研究数据表明，在恶性GBM 中小胶质细胞/巨噬细胞（glioma-associated microglia/macrophages，GAMs）和MDSCs 的比例较高，这与患者生存期呈负相关。GAMs 和MDSCs 都有将Tregs 募集到肿瘤的能力，Tregs 的存在可能进一步导致GBM 更加恶化［47］。以上研究结果显示 MDSCs 对 GBM 的发展起促进作用，整个过程中多种抑制CD4+T 细胞、CD8+T细胞活化的细胞因子和趋化因子参与反应，而且MDSCs与GBM患者的不良预后息息相关。

3.3 葡萄膜炎与MDSCs 葡萄膜炎是一种自身免疫性疾病，以眼内炎症为特征，包括侵犯邻近眼内结构，如视网膜、玻璃体和视神经，是造成失明的一个重要原因［48-49］。实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎（experimental autoimmune uveoretinitis，EAU）是一种比较常见的用来研究人类眼内炎症性疾病的实验室动物模型［50］。JEONG 等［51］证明人的 HLADR−CD11b+CD33+CD14+MDSCs 和小鼠的 CD11b+Ly6 G−Ly6C+MDSCs在EAU 消退期和消退期前后显著增加。从EAU 模型中分离得到的CD11b+Ly6C+单核细胞，在培养的过程中可以抑制T细胞的增殖，将该种单核细胞过继转移治疗EAU 可缓解其症状。单核MDSCs 是介导 EAU 消退的关键调节细胞。TU 等［52］研究发现可能还存在另外一种控制视网膜免疫反应的机制，即视网膜色素上皮（retinal pigment epi‑thelial，RPE）诱导MDSCs 分化机制。在这一诱导过程中，IL-6起关键作用。从上述研究来看，MDSCs被募集到炎症部位来抑制自身免疫反应，从而对EAU的发展起到一定的保护作用［53］。总体来说，目前虽然有研究证明MDSCs 对葡萄膜炎具有重要的保护作用，但对于葡萄膜炎中涉及的MDSCs 具体作用机制并未十分明确，还需要学者们进一步去探索。

4 小结与展望

MDSCs 具有多种免疫抑制功能，这对于临床疾病尤其是一些神经炎性疾病来说是一个可以值得深入研究的方向。MDSCs 参与中枢神经系统相关疾病的机制主要包含两个部分，其一，MDSCs 能够诱导T 细胞凋亡，抑制炎症的发展；其二，其能够和B 细胞相互作用从而发挥免疫抑制功能。当然，这两个过程都离不开多种细胞因子的参与和调控。本综述提供了较为详细的概述，总结了MDSCs 的起源分化与活化增殖的机制，就MS、胶质母细胞瘤、葡萄膜炎等多种神经炎性疾病与MDSCs 之间的相互作用进行了总结，期望能给以上多种疾病提供预防和治疗的理论基础。或许在不久的将来，随着研究的深入，抑制髓系细胞的分化、控制MDSCs 的增殖与扩张将成为包括肿瘤在内的多种相关临床疾病的治疗方向。