小儿豉翘清热颗粒联合磷酸奥司他韦颗粒治疗儿童流感的疗效及对血清IFN-γ及IL-4水平的影响

朱晓璇

（镇江市第四人民医院，江苏 镇江 212001）

儿童流行性感冒简称儿童流感，是流行性感冒病毒引起的常见呼吸道疾病，在温带的秋冬季节，都会引起大量散发性呼吸道疾病（季节性流行病），＜5岁的幼儿及＜2岁的婴幼儿特别危险。3种主要的流感病毒可引起流感：A型和B型可每年引起流感爆发，C型可引起轻度、偶发病例[1]。其常见症状包括高达40 ℃的高热、发热伴寒颤和发抖、极度疲劳、头疼和身体疼痛、干咳及频繁咳嗽、咽喉痛、呕吐和腹痛等，严重者可能出现鼻窦感染、耳部感染或肺炎等[2]。因此，家长若发现孩子出现以上症状应立即就诊，以免耽误治疗时机。在儿童流感的治疗过程中，医师一般为其开具抗病毒药物，如奥司他韦或扎那米韦等，其可将病程缩短1～2 d，阻止病毒繁殖，从而使其无法传播[3]。但药物治疗需根据患者的不同病症情况而定，本文研究了对儿童流感使用小儿豉翘清热颗粒联合磷酸奥司他韦颗粒治疗的临床效果，具体报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取我院于2020年9月至2021年9月内收治的儿童流感患者76例。将其按照随机分组方法，分为对照组[38例，男22例，女16例，平均年龄（5.32±0.52）岁]和观察组[38例，男21例，女17例，平均年龄（5.29±0.56岁）]。两组一般资料差异无统计学意义，可比较（P＞0.05）。纳入标准：经相关诊断标准确诊为儿童流感；病程≤2 d；家属详细了解本研究具体内容且已签署同意书。排除标准：患有精神类疾病；患有先天性疾病；患有下呼吸道感染；对药物有过敏反应。

1.2 方法

对照组口服磷酸奥司他韦颗粒（宜昌东阳光长江药业股份有限公司，国药准字H20080763，规格：1袋15 mg）进行治疗，患者体质量不超过15 kg，剂量为30毫克/次；体质量介于15～23 kg，剂量为45毫克/次；体质量介于23～40 kg，计量为60毫克/次；体质量大于40 kg，剂量为75毫克/次。2次/日，持续治疗7 d。

观察组在口服磷酸奥司他韦颗粒的基础上，加以小儿豉翘清热颗粒（济川药业集团有限公司，国药准字Z20050154，规格：1袋2 g）进行治疗，1～3岁患者，剂量为2～3克/次；4～6岁剂量为3～4 g/次；≥7岁剂量为4～5克/次。3次/日，持续治疗7 d。

1.3 观察指标 对两组症状消失时间进行对比，包括咳嗽、发热、鼻塞、咽喉充血；对两组不良反应发生率进行对比，包括恶心、呕吐、头晕、腹痛；对两组血清炎性因子水平进行对比，包括CRP（C-反应蛋白）、IL-4（白细胞介素-4）、IL-6（白细胞介素-6）、IFN-γ（干扰素-γ）、TNF-α（肿瘤坏死因子-α）。

1.4 统计学分析 使用SPSS20.0软件对数据进行统计学分析，使用（）表示计量资料，组间行t检验，计数资料分别使用χ2检验和%表示，P＜0.05表示数据差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组症状消失时间对比 观察组咳嗽、发热、鼻塞、咽喉充血等症状消失时间明显短于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组症状消失时间对比（d，）

表1 两组症状消失时间对比（d，）

2.2 两组不良反应率对比 观察组不良反应率明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组不良反应率对比[n（%）]

2.3 两组血清炎性因子水平对比 观察组血清炎性因子（CRP、IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-α）水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清炎性因子水平对比（d，）

表3 两组血清炎性因子水平对比（d，）

3 讨 论

儿童流感传播力强，常为地区性传播，当患者对新生的流感病毒突变株还没有抵抗力时，会造成全球性的传播[4]。其特点为突然发生与迅速传播，其特征是骤然出现和快速流传，在1918—1919年曾出现过极广泛的世界性大传播，导致2 000万人死亡[5]。因此，需根据孩子病症的具体情况按照医嘱用药。

在儿童流感的治疗过程中，常使用磷酸奥司他韦颗粒。它是一种用于治疗流感的药物，具有抗病毒的作用。磷酸奥司他韦为其活性代谢产物的药用母体，而其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）是高选择性的流感病毒神经氨酸蛋白酶抑制剂[6]。神经氨酸蛋白酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新产生的病毒细菌在被病毒感染人体中产生以及感染性病毒在人体内继续扩散都至关重要；其活性代谢产物可以控制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸蛋白酶活性，在体外对病毒神经氨酸蛋白酶活性的半数抑制浓度可以降低至纳克标准以下。在体外也能观察到其控制流感病毒增殖，在人体中也可观察到其可以控制流感病毒细菌的繁殖和致病性，而磷酸奥司他韦颗粒则可以抑制病毒在被病毒感染的细胞内产生，也因此降低了甲型或乙型流感病毒的播散。对自然获取的和实验室性流感患者所进行的动物试验结论证明：使用磷酸奥司他韦并不会影响人体对流感产生正常的机体免疫反应，对灭活疫苗治疗产生的抗体反应也不会受到磷酸奥司他韦用药的影响[7]。口服给药后，该药可快速地被胃肠道吸收，并通过肝以及肠壁酯酶体快速转变为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少75.00%的口服药物剂量以活性代谢产物的形态进入人体循环系统。而相对于活性代谢物，不足5.00%的药物则以药物前体的形态出现。活性代谢产物的血浆含量与口服药物剂量成正比，且不受食物影响。在人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vss）大约为3 L。研究表明，人体口服该制剂后其活性代谢产物在肺部、支气管、肺泡灌洗液、鼻黏膜、中耳和气管中均可到达抗病毒的有效浓度水平。本品或其他活性代谢产物均不是主要细胞色素P450同工酶的底物或抑制剂，因此药物间的相互作用不会受这此酶竞争的影响。机体所吸入的奥司他韦大部分经过转变为活力产物而排除（＞90%）。活性代谢物则不再被继续的分解代谢，而从尿液中排除。当活性代谢物达到峰含量后，随着血浆含量的下降半衰期为6～10 h，超过99%的活性代谢物从肾中排除。但服用磷酸奥司他韦颗粒后，可能出现胃肠道反应（如恶心、腹泻等）、神经系统反应（表现为头晕、头痛、眩晕、失眠等）、呼吸系统反应（表现为支气管炎、咳嗽等）、中毒性表皮坏死或者多形性红斑、肝胆系统反应（可能出现肝炎或者肝功异常、胰腺炎）等不良反应[8]。因此，考虑将磷酸奥司他韦颗粒与小儿豉翘清热颗粒联合使用治疗儿童流感。

小儿豉翘清热颗粒是儿科常见的中成药，具有疏风解表、清热导滞的功效，常用于治疗孩子因风热感冒引起的发热、咳嗽、鼻塞、流涕、咽红、肿痛、纳呆、口渴、脘腹胀满、便秘或大便酸臭、溲黄等。小儿豉翘清热颗粒采用了功效较好的疏通脏腑、消导积滞的药物，同时也加重了清热药的搭配，所以也适合较重的小孩因积食引起的发热[9]。而大量的临床研究结果已经证实，与单用磷酸奥司他韦治疗儿童甲型或乙型流感引起的上呼吸道感染相比，磷酸奥司他韦颗粒联合小儿豉翘清热颗粒可降低患儿血清炎性因子的含量，缩短了患儿发热、咳嗽、流涕等临床症状的治愈时间。两药联用使流感病毒的转录复制有效得到抑制，使其在呼吸道的载量得到减少[10]。使肺组织因病毒感染而产生炎性因子得到遏制，且使肺指数在感染后得到有效降低。二者联用具有抗炎解热、提升中性粒细胞的吞噬功能，使血清溶菌酶含量得到提升，使细胞的免疫调节应答功能得到增强，使病毒转阴治愈时间得到有效减少，且有效降低了抗生素的使用量。且二者联用还减少了患儿不良反应的发生，使患者与家长对临床治疗的满意度大大提高。

当外源特异性抗体进入时，由于T细胞增殖并活化，Th0细胞的IL-4和细胞激素受体产生并增多，在接受后快速活化自然杀伤细胞形成的IL-4能促使Th0细胞向Th2细胞分化，维持Th2的增殖。因测定方法不同，故其无统一正常值，但其数值增高，可能与哮喘发作或者自身免疫性疾病有关[11]；IFN-γ是提高细胞免疫力的重要物质，它可以发挥多种的作用，可以通过提高抗原的生产与提成，增强白细胞的转运，诱导抗病毒能力，提高抵抗细菌的能力，促进细菌生长与凋亡来实现自身免疫调节能力功能。免疫细胞活动与IFN-γ之间的相互作用通过细胞因子和模式识别受体（PRRs）的信号的协调整合，如IL-4、TNF-α、脂多糖（LPS）、Ⅰ型干扰素（IFN）等导致炎性反应的级联反应。因此其过度激活会引起组织损伤、坏死和炎症[12]；TNF-α是一种致炎性细胞因子，主要由单核细胞、巨噬细胞及胸腺依赖淋巴细胞（简称T细胞）产生，通过与其受体结合，在免疫反应调节、T细胞介导的组织损伤、慢性炎症的发生发展等方面产生重要作用。其抑制剂主要通过阻断TNF-α与其受体结合，从而阻止相关疾病的发生。若其出现增高，通常说明患者体内可能存在炎性反应或者肿瘤病变。因此通过对TNF-α的测定，能够了解以上病变的严重程度，动态观察能够反映出以上病变的好转程度[13]。在儿童流感中，一般需进行血常规检查、病毒分离与血清抗体检测。通过中和试验、血凝抑制试验、补体结合试验等血清抗体检测，对CRP、IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-α等炎性因子进行检测，若其结果呈阳性，则可以初步进行诊断[13]。流感病毒细胞表层血凝素与宿主的呼吸道上皮细胞中的唾液酸受体结合而启动感染，同时病毒基因组也在线粒体细胞核内完成了转录与复制步骤，并诱发细胞炎性因子通过激发、趋化中性粒细胞和淋巴细菌来引发免疫学病变损害。中医学流感以感受风邪居多，若小儿卫气不够肌表失疏、气血失宣，形成夹痰夹滞夹惊的兼夹临床证候。治以扶正解表、清热降毒、化痰消积、提高抗病能力。小儿豉翘清热颗粒正本清源、清热导滞、调整胃肠功能、抗病毒增强机体抵抗力。根据现代药理学研究，连翘酚可有效控制流感病毒等外源性致热源的释放；柴胡的挥发油和黄芩苷有效控制了白细胞介素等内源性致热源的产生，有调节下丘脑体温及正负调节神经的功能；而荆芥等挥发性油类、薄荷醇可以促使毛细血管的扩张而发汗，还可以缓解呼吸道损伤，抑制因持续高热而引起的免疫损伤[14]。栀子、青蒿及枳壳可清热抗菌；大黄及厚朴导滞消食；淡豆豉中的异黄酮能调控免疫力。该方通过调控T细胞的分化，调控机体对免疫细胞介导的表达能力，通过控制免疫力失衡阻断各种疾病过程，从而调动机体抗病修复能力，实现了中药多靶位多途径安全性防治的效果。磷酸奥司他韦是特殊的靶向流感病毒神经氨酸蛋白酶的抑制剂，进人到体循环系统后可作用于肺部、气管、鼻黏膜等病毒感染区域，有效控制了流感病毒的释放传播。发病后2 d内应用可抑制病情进展，从而降低并发症和重症发生率；超过2 d的急重症应用可减少伤残和病死率。长期用药6周对身体没有特别的伤害，用药期间持续有预防效果。2019年国家卫健委对0～8个月龄患儿有详细应用剂量，说明其用药安全性较好[15]。

在本研究中采用了小儿豉翘清热颗粒联合磷酸奥司他韦颗粒治疗儿童流感，治疗后观察组咳嗽、发热、鼻塞、咽喉充血等感冒症状消失时间均低于对照组，恶心、呕吐、头晕、腹痛等不良反应率也低于对照组，CRP、IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-α血清炎性因子水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明其中磷酸奥司他韦能有效阻断健康细胞的感染，从而达到抗病毒的目的。此外，磷酸奥司他韦也可通过抑制流感病毒的复制，降低流感病毒对机体细胞的损伤，达到缓解流感症状、缩短患儿患病时间，降低流感并发症的发生。而小儿豉翘清热颗粒是一种中成药，具有正本清源、匡正祛邪之效，还可辛散解表、止咳祛痰，不仅能抗病毒，还能调理脾胃，提高患儿的免疫力。说明两种药物联用可快速缓解患儿流感症状，达到抗病毒的目的，减少患儿病症时间，避免患儿流感并发症的出现[16]。

综上所述，对儿童流感患者使用小儿豉翘清热颗粒联合磷酸奥司他韦颗粒治疗，能有效缩短其症状消失时间，减少其不良反应的出现，降低其血清炎性因子水平，促进其早日康复。