乙型肝炎核心抗体定量水平的临床研究进展

王亚平,杜忠彩,张凤娟,刘培,牛庆慧,边城

(青岛大学附属医院感染性疾病科,山东 青岛 266003)

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，是全球关注的公共卫生问题[1-2]。据世界卫生组织(WHO)报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，每年约88.7万人死于HBV感染的相关疾病，其中肝硬化和原发性肝癌死亡分别占52%和38%，严重威胁公民的生命健康[3-4]。WHO提出2030年消除病毒性肝炎作为重大公共危害的目标，故更好地规范乙型肝炎的预防、诊断和治疗尤为重要。HBV血清学检测是HBV感染诊断的重要依据。乙型肝炎核心抗体(HBcAb)是感染HBV后针对病毒核心抗原产生的特异性抗体，在感染初期即可以检测到。研究表明，几乎所有的慢性乙型肝炎(CHB)病人和90%的隐匿性HBV感染(OBI)者的HBcAb检测呈阳性，即使感染恢复，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)与HBV DNA发生阴转，HBcAb仍可持续存在，故HBcAb是公认的HBV既往感染最敏感的血清学指标。HBcAb的定性检测在临床工作中应用已久，但受检测方法学的限制，其定量水平的临床应用尚未完全开展[5]。近年来，我国学者采用新型双抗原夹心法测定HBcAb水平，并发现其在CHB病人诊疗过程中起到重要的指导作用[6-7]。本文就HBcAb定量水平的研究进展作一综述。

1 HBcAb在CHB自然史中的变化

HBV感染的自然史主要取决于病毒与宿主的相互作用，其自然病程一般可分为4个时期，即免疫耐受期(IT)、免疫清除期(IC)、免疫控制期(LR)和再活动期(ENH)[8]。HBcAb定量水平在慢性HBV感染过程中的分布规律及动态变化，是探索HBcAb临床意义的基础。

JIA等[9]研究纳入211例未接受过治疗的CHB病人和50例既往HBV感染(PBI)者，结果显示：HBcAb水平在慢性HBV感染的各个时期存在显著差异，IT、IC、LR、ENH和PBI病人的HBcAb中位数水平分别为3.17、4.39、3.29、4.12、0.61 lg(kU/L)，IC和ENH明显高于IT和LR；在谷丙转氨酶(ALT)≤5×ULN(upper limit of normal)时，HBcAb与ALT存在明显的相关性，特别是在IC组中，而在ALT>5×ULN时这种相关性消失；在IC和ENH时，HBcAb与谷草转氨酶(AST)存在一定的相关性。SONG等[10]在研究中增加了OBI的分组，共纳入535例PBI、598例CHB及56例OBI病人，分析了不同阶段HBcAb的变化及与其他指标的关系。该研究同样观察到IC、ENH阶段有较高的HBcAb水平，且HBsAg阳性病人的HBcAb水平显著高于HBsAg阴性的PBI及OBI病人。曹鸿挺等[11]的研究纳入160例CHB病人和100例肝硬化病人，结果显示，HBeAg阳性与阴性组病人的HBcAb水平差异无统计学意义。上述研究表明，体内存在HBV是刺激并维持HBcAb产生的本质因素，而CHB病人的HBcAb水平与宿主的免疫状态及ALT水平高度相关，HBcAb高水平的病人通常处于免疫活化状态。因此可以推测，CHB病人的HBcAb水平可以作为衡量宿主抗HBV免疫应答能力的指标。

2 HBcAb与肝脏炎症程度的相关性

持续反复的肝脏组织炎症活动是慢性HBV感染发生肝纤维化和最终发展为肝硬化、肝细胞癌的前提及主要驱动因素，故如何准确评估肝脏炎症程度对于CHB病人的管理、降低乙型肝炎相关疾病病死率至关重要[12]。肝组织活检是评价肝组织损伤程度的金标准，但因属于有创性操作，故其临床应用受到限制。慢性HBV感染者启动抗病毒治疗的一般临床指征包括：血清HBV DNA阳性、ALT持续异常；血清HBV DNA阳性、ALT正常者，肝组织学存在明显的肝脏炎症(≥G2)或纤维化(≥S2)[3]。

ZHOU等[13]对655例初治CHB病人行肝脏穿刺活检，并进行慢性肝炎组织学活动指数(HAI)评分，研究结果显示：血清HBcAb水平随HAI分数的增加而显著升高；在ALT正常的病人中， HBcAb水平是中重度炎症的独立预测因子；HBcAb诊断ALT正常且存在中重度炎症的乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性和阴性的CHB病人的ROC曲线下面积分别为0.87和0.75。LI等[14]对624例初治CHB病人的研究结果显示，血清HBcAb水平与ALT和AST水平存在相关性，无中重度炎症CHB病人的HBcAb水平明显低于有中重度炎症者。另有研究发现，高水平HBcAb与明显肝纤维化也存在关联[15]。还有一些研究也证明了HBcAb水平与肝脏炎症程度显著相关[16-17]。因此，HBcAb是评估肝脏炎症程度的有力指标。在临床工作中，若存在ALT正常但HBcAb高水平时，可考虑进一步行肝穿刺等检查，全面评估疾病风险，决定是否启动抗病毒治疗。

3 HBcAb预测CHB病人抗病毒治疗效果

目前临床工作中常用的抗病毒药物主要为聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和核苷(酸)类似物(NAs)[18]。目前抗病毒治疗目标不再局限于部分治愈，对于部分符合条件的病人，应尽可能实现“功能性治愈”，故在治疗中药物选择、方案优化尤为重要。目前多项研究表明，HBcAb的基线水平与抗病毒疗效预测有关。YUAN等[19]首先研究了阿德福韦酯(ADV)和PEG-IFN抗病毒治疗中基线HBcAb水平预测治疗应答的价值，结果显示：接受ADV治疗的49例病人中，基线HBcAb水平≥29 000 kU/L者发生HBeAg血清学应答(SR)率显著高于基线HBcAb<29 000 kU/L者(43.8% vs 6.1%)；接受PEG-IFN治疗的48例病人中，基线HBcAb水平≥9 000 kU/L者SR率显著高于HBcAb<9 000 kU/L病人(64.0% vs 30.4%)。值得一提的是，在基线HBcAb水平>29 000 kU/L的病人中，ADV和PEG-IFN治疗SR率无明显差异(43.8% vs 66.7%)；在基线HBcAb水平处于9 000～29 000 kU/L的病人中，PEG-IFN治疗的SR率高于ADV(60.0% vs 10.5%)；在基线HBcAb水平<9 000 kU/L的病人中，PEG-IFN治疗的SR率仍显著高于ADV(30.4% vs 0)。HOU等[20]研究纳入了140例接受PEG-IFN治疗48周并随访24周的HBeAg阳性病人，结果显示：发生SR、病毒学应答(VR)及完全应答(CR)者的基线HBcAb水平均高于其无应答者；单因子HBcAb与SR、VR、CR独立相关；基线HBcAb水平≥30 000 kU/L的HBeAg阳性病人在接受PEG-IFN治疗时有更高的应答率。FAN等[21]研究结果证实，基线HBcAb水平为PEG-IFN及替比夫定治疗结束时发生HBeAg血清学转换的独立预测因素，且其OR值高于基线HBV DNA和基线ALT水平。XU等[22]研究纳入139例接受恩替卡韦治疗病人，结果显示，基线HBcAb水平≥4.65 lg(kU/L)者在144周和240周时发生SR的概率分别为28.0%(26/93)和35.5%(33/93)，基线HBcAb水平是治疗144周发生SR的最强预测因子。已有研究证实，基线HBcAb水平在CHB病人PEG-IFN及NAs治疗中有强预测作用，虽然目前最理想界值尚未统一，但HBcAb高水平者往往预示着抗病毒治疗能取得较好的应答，基线HBcAb水平将在优化治疗方案中起到重要的指导作用[23-25]。

4 HBcAb预测NAs治疗后复发风险

CHB病人在NAs停药后复发率较高，仍需定期随访，目前尚无能够明确预测复发风险的血清学标志。TSENG等[26]对应用恩替卡韦抗病毒治疗达到停药标准的82例CHB病人进行2年的随访，结果显示，治疗后的HBcAb水平与临床复发之间呈负相关趋势。CHI等[27]对100例NAs停药后病人进行随访发现，停药后第4年，停药时HBcAb≥1 000 kU/L的病人比<100 kU/L的病人临床复发率低(21% vs 85%)。以上研究结果表明，停药时的HBcAb水平是预测临床复发较好的血清学指标，但该结论需更大样本研究进一步验证。

5 小结与展望

近年来，HBcAb定量检测在HBV感染过程中的临床意义引起广泛关注。HBcAb在CHB自然史中的动态变化、与肝脏炎症的相关性、预测抗病毒疗效及停药后复发风险等方面的研究，对于实现慢性HBV感染者的精准化、个体化治疗起到重要的指导作用[28]。但目前仍有一些亟待解决的问题：①需进一步明确HBcAb定量在ALT水平正常病人治疗决策中的价值[29]；②缺少HBcAb定量与HBV相关疾病如肝硬化、肝癌等的大规模研究；③HBcAb与宿主免疫应答及炎症反应有关的具体机制尚未完全清楚。