李淑萍治疗未分化结缔组织病所致复发性流产经验※

程倩晨,李淑萍

(1.南京中医药大学,江苏 南京 210123;2.江苏省常州市中医医院,江苏 常州 213003)

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指3次或3次以上在妊娠28周前的胎儿丢失[1],可归属中医“滑胎”“数堕胎”范畴,具有“应期而下”的特点。RSA病因复杂,主要包括遗传、内分泌、免疫、血栓前状态、解剖等因素,免疫功能异常是RSA的重要原因,其中未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)所致RSA是生殖医学研究的热点。

李淑萍主任为常州市名中医,硕士研究生导师,从事妇科临床、科研工作数十年,善于运用中西医结合方法治疗自身免疫性复发性流产,效果颇佳。笔者有幸跟随李淑萍主任学习,受益匪浅,现将李淑萍主任治疗UCTD所致RSA经验总结如下。

1 现代医学认识

UCTD是指出现1种及以上结缔组织病体征或症状,以及1种及以上自身抗体阳性,持续1年及以上,但又不符合任意1种明确结缔组织病。与正常孕妇相比,患有UCTD的孕妇流产、早产、子痫、胎儿宫内窘迫、低体质量儿等风险均明显增加,妊娠12周前的流产率为20.1%,UCTD患者RSA发生率约为9.5%[2-3]。妊娠过程中,UCTD患者可能出现血小板进行性减少或血栓性血小板减少性紫癜、心肌炎、非特异性间质性肺病等并发症。此外,受妊娠期体内激素的变化影响,UCTD可向系统性红斑狼疮、磷脂综合征、干燥综合征等转变[3-4]。西医治疗UCTD所致RSA以免疫抑制剂联合抗凝药物为主,如糖皮质激素、阿司匹林、低分子肝素等。激素及免疫抑制剂会抑制机体正常的体液及细胞免疫功能,引起肝损伤、血小板减少、骨髓抑制,诱发肿瘤及感染,孕期使用可能引发胎儿窘迫;长期使用阿司匹林和低分子肝素可增加出血倾向,引起肝损伤、过敏反应,长期用药受到局限。

2 中医病因病机

中医中无UCTD所致RSA的相关记载,根据其症状表现可归属“滑胎”范畴。中医对“滑胎”的认识源远流长,历代医家均有相关论述[5-6],通常认为该病与肾虚不固、气血亏虚、气滞血瘀、情志不畅等有关。①肾虚不固。«女科经纶»云:“女之肾脏系于胎……若肾气亏损,便不能固摄胎元。”[7]肾为胞宫之所系,肾虚则胞宫无力,不能固摄胎元,导致屡孕屡堕。②气血亏虚。«诸病源候论»记载:“若血气虚损者,子脏为风冷所居,则血气不足,故不能养胎。”[8]孕妇气血不足。一是胞宫易受外邪侵袭,不利于胚胎生长;二是不能营养胎元,胎儿孱弱易堕胎。③气滞血瘀。«医林改错»曰:“先有瘀血占其地……血既不入胞胎,胎无血养,故小产。”[9]瘀血阻滞胞宫,气血无法温养胎元,同样可以导致堕胎。④情志不畅。«格致余论·胎自堕论»提出:“或劳怒伤情,内火便动,亦能堕胎。”[10]在妊娠过程中,母体情志不畅易导致气血、脏腑功能失调,不能正常孕育胎儿。治疗上,韩凤[11]提出分期而治,按流产后、孕前、孕后3个时期,分别采用清理胞宫、种子、安胎方法,临床效果显著;车蕊等[12]认为应以补肾健脾疏肝为主,同样强调分期而治,注重孕后保胎。

3 李淑萍主任对UCTD所致RSA的认识

李淑萍主任认为,UCTD所致RSA的发生可能与孕妇体内有多种阳性抗体造成机体免疫过度活跃有关,失衡的免疫细胞、免疫因子影响胚胎着床、发育而致流产。免疫紊乱又与肾气亏虚相关[13-14],此类患者属于先天不足,后天失于调护,或夹瘀血、湿热、郁热。孕妇或素体阳盛血热,或平素情志不舒,肝失条达,郁而化火,或孕后外感热邪,或阴虚内热,或嗜食辛辣之品,导致血分伏热,脉道扩张,迫血妄行,热灼胞宫及胎元,肾失封藏而致屡孕屡堕。正如«景岳全书·妇人规»记载:“凡胎热者,血易动,血动者,胎不安,故堕于内热而虚者,亦常有之。”[15]«傅青主女科»记载:“夫血所以养胎也,温和则胎受其益,太热则胎受其损。”[16]反复堕胎一是损伤肾气,二是耗伤阴血,阴血不足,相火偏旺,内热与外感湿热相互搏结,日久热灼津血成瘀,进一步损伤母体,致使肾虚更甚,气血失和,孕妇体弱,不宜受孕。

4 李淑萍主任治疗UCTD所致RSA的方法

4.1 备孕期积极寻找病因,调整身心状态 李淑萍主任指出RSA患者应在备孕期积极寻找病因,并采取相应治疗措施。RSA病因众多,既有单一病因,又有复合病因,UCTD所致RSA患者除免疫指标阳性外,常伴有乏力、低热、关节肿痛等症状。李淑萍主任在治疗UCTD所致RSA时遵循“以平为期”原则,强调免疫平衡、阴平阳秘、气血调畅,方选保阴煎加减以预培其损。保阴煎出自«景岳全书·妇人规»:“胎气有热而不安者,其证必多烦热……宜凉胎饮、保阴煎之类主之。”[15]李淑萍主任认为本方清热凉血而泻其有余之火,固护冲任而补其不足之阴,祛邪不伤正,扶正不恋邪。保阴煎由生地黄、熟地黄、山药、白芍、续断、黄柏、黄芩、甘草组成。方中以生、熟地黄滋补肾阴;山药培补脾土,以后天滋养先天;白芍养血柔肝,合甘草酸甘化阴,进一步加强滋阴养血之功,续断补肝肾、调血脉,三药共助滋肾养肝之功;黄柏、黄芩既消肾中虚火,又灭血中实火;使药甘草护脾土,以免方药过寒伤中,调和诸药。脾气虚者常加党参、太子参、黄芪以补益脾气;血瘀者加当归、鸡血藤活血化瘀;气滞者加郁金、枳壳疏肝理气;痰湿者加竹茹、半夏燥湿化痰。现代药理学研究表明,保阴煎具有抗炎、调节免疫、改善黄体功能的作用,可以改善宫腔内环境,促进胚胎的种植与发育,起到安胎的作用[17-20]。

李淑萍主任认为备孕期应注重预培其损,应在孕前调理及治疗3～6个月,使母体气血阴阳调和,则宜受孕。古人对于孕期调养有相关认识,«列女传»中记载:“及其有身,目不视恶色,耳不听淫声,口不出傲言,能以胎教子。”不良的生活方式会在一定程度上影响阴阳气血调和,对母体、胎儿产生不利影响,因此妇女怀胎期间应避免不良行为,以使胎元稳固。«素问·上古天真论»曰:“法于阴阳,和于术数,饮食有节,起居有常。”此为基本的养生调护原则。李淑萍主任认为UCTD患者先天不足,后天失养,在备孕期及整个孕期应该调整自己的身心状态,注意日常养生调护,做到饮食有节、起居有常、情绪平和、勿过劳过逸、房室有节等,如作息应顺应自然规律,子时应进入睡眠状态使阴阳相交,避免耗伤阴精;饮食上应禁食生冷辛辣、肥甘厚腻之品,以免损伤脾气;日常生活应畅情志、易性怡情、避免焦虑等。

4.2 妊娠期助阴抑阳,以平为期 李淑萍主任认为UCTD所致RSA患者一旦发现妊娠,在排除异位妊娠等疾病后应尽快进行安胎治疗,如补充孕激素、免疫抑制剂、抗凝剂等,并定期监测黄体酮(P)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、彩超,以及免疫指标、凝血功能、血小板聚集功能、D-二聚体、甲状腺功能等,监测时间需超过既往流产的时间。

李淑萍主任指出孕妇的生理特点为“气有余,阴血不足”,受孕后阴血下聚营养胎元,导致母体阴血亏虚。该病属先天不足,后天失于调养,孕后机体阴血亏虚更甚,孕期应“助阴抑阳”以调节阴阳气血平衡,以平为期,以养阴清热、补肾安胎为治法,方选保阴煎合寿胎丸加减。«景岳全书·妇人规»记载:“妊娠血热而漏者,保阴煎、清化饮择而用之。”[15]指出保阴煎可用于阴虚血热者。寿胎丸源于«医学衷中参西录»,方中菟丝子补肾养精,助阴固阳;桑寄生、续断固肾安胎;阿胶滋养阴血。若血瘀,可将方中白芍易赤芍,加蒲黄活血化瘀;若气滞,可加苏梗、砂仁理气安胎;阴虚重者,加黄精、石斛滋养阴精。现代药理学研究表明,寿胎丸可通过多种信号通路调节绒毛组织微血管密度、促进子宫内膜血管形成,有助于胚胎着床与发育[21]。李淑萍主任认为两方合用共奏补益肾气、滋养阴血之功效,使孕妇达到阴平阳秘的状态,进一步起到安胎作用。

5 病案举隅

患者,女,31岁,2019年11月17日初诊。既往有3次不良妊娠史:2017年3月孕37 d生化妊娠1次;2018年9月孕39 d生化妊娠1次;2019年7月孕8周胚胎停育自然流产1次。刻下症:患者神疲乏力,五心烦热,口干,时有腰酸、耳鸣,偶有口疮,入睡困难,食纳一般,小便正常,大便干结,舌红苔黄腻,脉沉细。患者平素月经尚规律,初潮为13岁,月经周期(30±2)d,经期4～5 d,经量偏少,色鲜红,少量血块,痛经,经前乳胀、腰酸。末次月经:2019年11月8日,经量偏少,有少量血块,轻微痛经。辅助检查:连续3次(间隔6周)检测抗核抗体(ANA)阳性,抗双链DNA(ds-DNA)抗体阳性;血小板聚集率:花生四烯酸(AA)为84%,二磷酸腺苷(ADP)为68.8%;B超显示:双侧卵巢及子宫内膜均正常。夫妻双方染色体、凝血功能、内分泌及男方精液均未见明显异常。西医诊断:复发性流产,未分化结缔组织病。中医诊断:滑胎,肝肾阴虚血热。西医采用调节免疫平衡及抗凝治疗,予硫酸羟氯喹片(上海上药中西制药有限公司,国药准字H19990263,0.1 g/片)口服,每次0.1 g,每日2次;阿司匹林肠溶片(临汾宝珠制药有限公司,国药准字H14023070,25 mg/片)口服,每次25 mg,每日2次。中医予保阴煎加减以养阴清热、补益肝肾,处方:生地黄10 g,熟地黄10 g,山药10 g,白芍10 g,续断片10 g,黄柏6 g,黄芩片10 g,鸡血藤15 g,甘草片6 g。15剂,水煎服。嘱患者减少摄入肥甘厚腻、辛辣之品,适当增加运动。

2019年12月1日二诊:患者服药后乏力、大便干结好转,仍有腰酸,口干口苦,入睡困难,舌红苔黄腻,脉沉细。处方:原方去黄柏,加黄精10 g,酸枣仁15 g,杜仲10 g。10剂,水煎服。

2019年12月24日三诊:患者症状明显改善,2019年12月14日复查自身抗体:ANA阳性,抗ds-DNA抗体阳性;血小板聚集率:AA为7.9%,ADP为70.1%,其余指标正常。继续予保阴煎原方口服,以及硫酸羟氯喹、阿司匹林肠溶片治疗2个月。嘱患者2020年2月3日复查自身抗体及血小板聚集率。

2020年2月5日四诊:患者2020年2月3日复查自身抗体:ANA阴性,抗ds-DNA抗体阴性;血小板聚集率:AA为7.2%,ADP为61.0%。末次月经:2020年1月11日,月经量、色、质均同前,腰酸不显,舌红苔薄白,脉沉。继续予保阴煎原方口服,14剂,水煎服。患者目前身心状态良好,适宜受孕,从下一周期月经第11日开始监测排卵,指导同房。

2020年2月24日五诊:患者一般状况良好,纳寐可,二便调。末次月经2020年2月8日,月经量、色、质同前,腰酸不显。监测卵泡:子宫内膜10 mm,左侧卵泡最大2.0 cm×1.9 cm,右侧卵泡最大0.9 cm×0.7 cm。处方:党参片15 g,白术10 g,山药10 g,牡丹皮10 g,茯苓10 g,续断片10 g,菟丝子10 g,木香10 g,山萸肉10 g,覆盆子10 g。5剂,水煎服。患者有优势卵泡,指导患者今日可同房,隔日再次同房。

2020年3月18日六诊:患者停经40 d,自觉乳房胀痛不适,腰酸甚,下腹隐痛,神疲乏力,烦热,食纳不香,夜寐一般,小便正常,大便偏干,舌质红,苔薄黄,脉细滑。来我院查:HCG为14 878 mIU/m L,P为21 ng/m L;自身抗体:ANA阳性,抗ds-DNA阳性;AA为7.2%,ADP为66.0%;D-二聚体为1.0μg/m L。彩超:宫腔内见1.3 cm×0.6 cm×0.4 cm囊状无回声团块。中医予保阴煎合寿胎丸加减以滋养阴血、清热安胎,处方:生地黄10 g,熟地黄10 g,山药10 g,白芍10 g,续断片10 g,黄芩片10 g,甘草片6 g,菟丝子10 g,阿胶5 g(烊化),桑寄生30 g,10剂,水煎服。西医给予黄体支持、调节免疫平衡、改善高凝状态等措施,予地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.,国药准字H20130110,10 mg/片)口服,第1日顿服40 mg,次日改为每次10 mg,每日3次;醋酸泼尼松片(苏州弘森药业股份有限公司,国药准字H32020365,5 mg/片)口服,每次10 mg,每日1次;硫酸羟氯喹口服,每次0.1 g,每日2次;阿司匹林肠溶片口服,每日2次。10 d后复查彩超。

2020年3月28日七诊:患者孕7周＋1 d,患者服药后神疲乏力、烦热稍好转,情绪焦虑,腰酸,下腹隐痛,夜寐一般,二便调,舌红苔薄黄,脉细滑。彩超检查(子宫附件):宫腔内见3.5 cm×2.5 cm×2.0 cm孕囊,囊内可见胚芽0.9 cm×0.3 cm,可见原始心管搏动。处方:生地黄10 g,熟地黄10 g,山药10 g,白芍10 g,续断片10 g,黄芩片10 g,甘草片6 g,菟丝子10 g,桑寄生30 g,合欢花15 g,郁金10 g,10剂,水煎服。嘱患者16周停服地屈孕酮片,并保持情绪平和。

后续予保阴煎合寿胎丸加减保胎治疗至孕12周后。患者每半个月复诊1次,每2周监测1次血小板聚集率、D-二聚体;孕12周后每隔2周监测宫颈功能、子宫动脉阻力指数;于孕12、20、28周复查免疫指标,其中孕12、20周查自身抗体:ANA阳性、抗ds-DNA阳性,孕28周查自身抗体:ANA阴性、抗ds-DNA阴性,停用硫酸羟氯喹、醋酸泼尼松片;剖宫产前1周停用阿司匹林肠溶片,在此期间母胎平稳。患者于2020年11月1日剖宫产1子,母子均安。

按语:本案患者有3次不良妊娠史,孕前3次自身抗体ANA阳性,抗ds-DNA阳性,血小板聚集率高,其余结果均正常,孕后两次自身抗体ANA阳性,抗ds-DNA阳性,其余结果正常,诊断为UCTD所致RSA。患者平素五心烦热,口干,时有腰酸、耳鸣,偶有口疮,可见其素体阳盛血热,又因多次堕胎,情志不畅,肝气不疏,郁而化火,且肾气、阴血亏虚,不能固摄、营养胎元。孕前治疗以养阴清热、补益肝肾为主,方选保阴煎;患者血小板聚集率偏高,加鸡血藤15 g活血。全方使患者肾气健旺、阴血充盛,适宜受孕。排卵期应因势利导,予温阳补肾方药,帮助优势卵泡发育、排卵,为种子做准备。妊娠期患者再次出现阴虚症状,可见阴血下聚营养胎儿,母体阴虚更甚,予保阴煎合寿胎丸加减治疗以滋养阴血、清热安胎,患者阴虚症状明显减轻。因患者情绪焦虑,故在原方基础上加合欢花、郁金疏肝解郁,并疏导患者情绪。

6 小结

李淑萍主任认为该病为本虚标实之证,本虚主要指肾气不足、阴血亏虚,标实主要责之于血脉瘀阻、湿热(郁热)内结等,治疗上应补益肾气、养阴清热,肾气盛,阴血足,气血调,才能使母体健壮,胎元稳固。另外患者在日常生活中应注意调护,做到饮食有节,起居有常,情志和畅,勿过劳过逸,勿恣情纵欲。西医方面应改善免疫紊乱状态,孕早期给予黄体支持,孕后定期监测免疫、凝血等指标。因此,该病应用中西医结合方法进行诊治,可以增加孕育成功率。