肝癌“瘀毒”病机与肠道微环境关系刍议

孔怡琳 张玉佩*

（1 广州中医药大学第二附属医院（广东省中医院），广东 广州 510006；2 暨南大学中医学院，广东 广州 510632）

肝癌是全球最常见的消化系统恶性肿瘤之一，2020年流行病学调查显示原发性肝癌在全球的新发病例数约90.6万，死亡病例数约为83万，其中东亚地区原发性肝癌发病率最高，2020年世界人口标化发病率为17.8/10万，整体来看，肝癌的发病率和病死率一直居高不下，并呈现低龄化的趋势[1]。相关研究显示，临床上大量肝癌患者的肠道菌群多样性和丰度明显发生变化，放射菌门明显增加，牙殖菌等多个菌属在肠道中大量繁殖以及产生内毒素的革兰阴性菌比例也增加；进一步的研究还发现，肠道菌群失衡可通过激活Toll样受体4（TLR4）、调控代谢物水平、产生内毒素、诱发细菌移位和小肠细菌过度增长等机制参与肝癌的病理过程[2]。最新研究表明，肠道微环境紊乱尤其是肠道菌群失调与肝癌的发生发展关系密切，未来可能成为防治肝癌和改善相关并发症的重要靶点[3]。

祖国医学无肝癌这一病名，根据其证候表现和临床特点可归属于“积聚”“胁痛”“臌胀”“肝癖”“癥瘕”和“黄疸”等疾病范畴。中医理论认为肝癌发病部位在肝，但与脾密切相关，中医脾的功能与现代医学胃肠道的生理功能存在相关性。在肝癌发病过程中，各种致病因素导致机体脾虚日久，运化失调，产生气虚、阴虚、湿热、痰湿、血瘀等证候表现，随着病程的进展，最后瘀毒互结于肝脾二脏而发展为肝癌。脾病及肝、肝病及脾是中医肝脾相关理论的重要内容，与现代医学“肠-肝轴”学说存在相契合之处，因此笔者结合国内外研究进展，以中医肝脾相关理论和现代医学“肠-肝轴”学说为切入点，探讨肝癌瘀毒病机与肠道微环境紊乱的内在关系，初步揭示肝癌中医病机的现代科学内涵，以供大家参考。

1 肠-肝轴是参与肝癌及并发症发生发展的重要媒介

肝癌的现代发病机制复杂，目前尚不能以单一机制或发病学说进行阐释，其发病过程可能为多因素、多途径或多层次共同作用或协同作用产生的结果。目前80%的原发性肝癌是由乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）等引起的慢性感染、肝纤维化和肝硬化进展而来[4]。1998年加拿大学者Marshall首次提出“肠-肝轴”学说，肠-肝轴在肠道菌群紊乱相关肝病发展中的作用受到了广泛关注，肠道与肝脏之间的交叉对话机制是维持肝脏代谢和肠道内环境稳定的关键，二者相互影响，互为因果。人体胃肠道内存在大量的肠道微生物，包括需氧菌、厌氧菌、病毒等组成的正常微生物群，被称为机体的“第二器官”。在生理功能下，肠道菌群处于动态平衡状态，机体各项功能正常；病理状态下，胃肠道微生态发生紊乱，肠黏膜通透性增加，菌群移位，机体消化与免疫功能受损，肠道中的细菌及其代谢产物通过肝门静脉有肠入肝，进而导致各类疾病的发生[5]。在遗传学上，肠道与肝脏拥有共同的胚胎学起源，在结构和功能上相互协调，相互影响。当各种致病因素引起肠道黏膜屏障受损，肠道内的有害菌群代谢产物经门静脉系统大量进入肝脏，激活肝脏内库普弗（Kupffer）细胞和肝细胞等，释放过量的炎性介质，引起肝脏炎症的发生；另外，肝脏受损后，Kupffer细胞吞噬能力下降、免疫蛋白合成减少以及肝硬化期出现血流动力学发生改变，也会造成肠道的功能受损[6]。

肠道微生物及其代谢产物通过肠-肝循环，与宿主相互作用，在肝脏炎症、慢性纤维化、肝硬化以及肝癌的发生发展中担当重要角色[7]。最新研究表明，肠道微生物可通过多种途径促进肝癌的发展，当肠道通透性增高导致肝脏慢性暴露于细菌的病原相关分子模式之中，从而激发肝脏的慢性炎症，最终促进肝癌的发展，因此调节肠道菌群可能是防治肝癌的一个新靶点，鉴于肝癌和肝硬化患者通常存在严重的肠道微生态紊乱，可能导致某些患者的免疫治疗失败，因而调节肠道菌群对于肝癌及其并发症的防治作用可能比其他肿瘤更有积极意义[8]。上述证据表明肠-肝轴是参与肝癌发生发展重要媒介，肠道菌群紊乱及其产生的有毒代谢产物可能是HBV致癌的协同因素，即肠道菌群失衡产生的大量毒性产物通过“肠-肝轴”引起肝细胞癌变局部微环境的形成，进而导致肝癌的发生和发展。从“肠-肝轴”整合医学的观点来看，HBV或HCV通过机体免疫系统引起的慢性肝炎、肝硬化或肝癌，并对肠道微环境产生负面影响，出现消化不良、食欲减退，腹胀、腹泻和腹水等胃肠道微环境失衡或消化系统失调的症状，而失衡的肠道微环境进而通过吸收、代谢、免疫及神经内分泌等多途径反向影响炎性、硬化和癌变状态下的肝脏，故肠道微环境紊乱与肝癌的发生发展存在密切关系。

2 肝癌瘀毒病机的特点及演变规律

中医对肝癌病因病机的认识具有独到之处，纵观古今各家之论，脏腑功能失调、六淫邪毒侵袭、气血津液亏虚、情志内伤，内外合邪皆可出现瘀毒互结的证候表现。肝癌的病理性质可概括为本虚标实、虚实夹杂。具体来讲，即瘀毒阻滞为标，气血亏虚为本。瘀毒是肝癌致病和进展的关键诱发因素，具有隐匿性、复杂性、转移性、凶险性和复发性等诸多特点。在肝癌发生发展及病理演变过程中，瘀毒炽盛贯穿于本病始终，即使在肝癌发病的后期，正虚邪盛仍是其发病的重要特点。瘀和毒在肝癌的发病过程中相互影响、相互胶着，相互转化，瘀中有毒，毒中有瘀，是为“瘀毒互结”，瘀与多种毒邪可互结，如燥毒、热毒、火毒、湿毒、寒毒等，而表现出不同的临床证候；瘀毒互结经过长期的病理过程，瘀越重而毒越烈，毒越深，量变转化为质变，最终形成肝癌。国医大师徐经世教授对肝癌的认识具有独到的见解，他提出肝癌的中医病机为正虚为本，邪实为标；其病程演变主要有以下特点，即早期多表现为正虚邪实，木旺土虚；病程迁延日久累及下焦，则出现水不涵木的病理表现。正气亏虚是肝癌病机的发病关键，治疗应遵循“扶正祛邪，分期论治”的治疗原则，病初应“调和中州，培土达木”为主，病至后期则累及下元，治疗则应“滋水涵木，濡养下元”；同时强调饮食生活起居和情志调护，做到精神内守，从而使邪去正安[9]。

瘀毒即是肝癌的致病因素，又是肝癌的病理产物。肝癌发病部位与肝脾两脏密切相关，在肝癌发展初期，邪毒损伤肝脏及其他脏腑经络和气血津液，引起气滞、血瘀、痰凝、湿浊、湿热、气血瘀滞、痰浊内阻、火郁热毒等证候表现，导致机体组织气血败坏和功能障碍，致使邪毒积久于肝脾二脏而成瘀毒；瘀毒滞留体内有进一步损伤脏腑经络和气血津液，导致新的气滞、血瘀、痰湿，而又进一步加重脏腑气血津液的损伤，如此恶性循环，则形成毒盛聚结的病理状态。当肝癌病变进入中晚期时，机体会出现消化不良、食欲减退，腹胀、腹泻和腹水等以脾虚为主的消化道症状，是瘀毒在脾的证候表现。中医名家刘铁军教授针对肝癌的治疗提出了“脏毒腑秽”学说，即采用“通腑除秽法”可以调节肠道菌群失调，切断肠-肝循环，使得人体阴阳平和，实现缓解肝癌的症状和体征的目的；通腑除秽法通过对人体机能盛衰的判断和观察大便性状的改变，予以不同剂量的通腑药物，以通为补，以泻代清，通腑祛邪，除秽排毒，使得机体腑气通畅，气机调和，以期为中医药防治肝癌提供理论基础和临床佐证[10]。综合来看，在肝癌发病过程中，肝与脾生理上相生相克，病理上相互影响，肝病可传脾，脾病可及肝，中医肝脾相关理论与现代医学“肠-肝轴”学说具有异曲同工之妙。

3 肠道微环境紊乱与肝癌瘀毒病机的相关性

3.1 肠源性炎症代谢产物可能是肝癌瘀毒病机的现代发病学基础 肝癌发生发展过程中，其肠道微环境中存在的大量的内毒素、炎性细胞、炎性因子、趋化因子等，它们对肝癌进展及其并发症的产生具有重要作用。肠道中70%的血液经门静脉由肠入肝，肝脏作为抵御肠源性代谢产物的第一道屏障，也是暴露于肠源性毒素最多的器官[11]。在生理上，肝门静脉血液主要依靠肠系膜上静脉、肠系膜下静脉供应，肠道中的代谢产物汇集在静脉血管中，经门静脉转入肝脏，来源于肠道的静脉血含有大量肠道菌群代谢产物和其他吸收成分，是维持肠道免疫功能正常的重要因素，但一旦肠黏膜受到损伤或肠道通透性发生变化，肠内细菌微生物会大量渗入肝脏部位，引发炎症或免疫障碍，进而引发一系列肝脏疾病的发生。研究表明内毒素（主要为LPS）是来源于肠道细菌的代谢产物，经门静脉由肠入肝后，可以和肝组织上的TLR4结合，启动一系列信号转导和级联反应，活化核因子κB（NF-κB），引起肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）等炎性因子的合成和释放，并促进致癌物诱导或加速肝癌的发生；进一步的研究发现外周血中LPS循环水平在肝癌动物模型中的表达明显升高，然而在应用抗生素后，可以改善肠道内菌群的多样性及外周血LPS的含量，可防止肿瘤的过度生长和增殖；研究还发现低剂量的抗生素引起的肠道菌群失调可以通过促进IL-6的过表达、NF-κB激活、ATAT3发生磷酸化以及LPS含量的升高来加速肝癌的不断进展[12]。研究发现，肝癌患者肠道菌群中大肠埃希菌和其他革兰阴性细菌丰度增高，而乳酸杆菌、双歧杆菌丰度降低，研究结果提示肝癌患者肠道益生菌会减少，革兰阴性菌等有害杆菌有大量增加[13]。研究还表明，临床上肝癌患者会出现小肠G-需氧菌的过度生长，引起肠黏膜通透性增高，屏障功能减弱，而G-需氧菌的大量繁殖与内毒素的产生关系密切，当机体处理内毒素血症的能力下降时，肝癌的并发症会加重[14]。综上所述，以内毒素为代表的肠源性炎症产物与肝癌瘀毒病机中的痰浊、瘀血、湿浊、热毒相似，影响着机体的正常生理功能，可诱导或促进肝癌的发生，而肝癌形成后又可加重这些上述代谢产物的生成，故从中医角度来看，肠源性炎症代谢产物可能是肝癌瘀毒病机的现代发病学基础之一。

3.2 肠道胆汁酸代谢产物可能是肝癌瘀毒病机的协同参与因素 胆汁酸作为一种生理洗涤剂，可以促进脂类物质的消化吸收，但过量的胆汁酸可能还是潜在的致癌因素。当机体胆汁酸代谢紊乱或蓄积时，会引起胆汁淤积性肝硬化甚至肝癌。研究表明，在肝癌动物模型中，肠道内的梭状芽胞杆菌会增多，进而影响胆汁的分泌与代谢，其通过影响CXC趋化因子配体16（CXCL16）的表达并活化NKT细胞产生γ干扰素（IFN-γ），从而促进肝癌细胞的生长[15]。另外，胆汁酸可通过激活PLA2，加快花生四烯酸释放和脂氧合酶的代谢，促使肝细胞中产生过量的活性氧（ROS），而过量的ROS可以直接激活NF-κB诱导细胞发生损伤，进而促进肝癌的发生[16]。在胸腺嘧啶DNA糖苷酶（TDG）敲除基因鼠中，肝脏TDG的缺失会引起法尼醇X受体和小异源二聚体伴侣的调节失调，从而促进肝癌的发生[17]。研究亦发现，胆汁酸在肠道微生物群作用下产生的脱氧胆酸、石胆酸等次级胆汁酸，也易导致肝损伤并诱导肝脏各类肿瘤的发生[18]。脱氧胆酸（DCA）作为一种特异的肠道细菌代谢产物，是衰老相关性分泌表型的触发因子，通过抑制DCA生成可以抑制肥胖小鼠体内的肝癌，而给予治疗组小鼠包含DCA的高脂饮食，则会导致其肝癌进展加速[19]。从中医病因病机角度来分析，肝癌的发生发展与机体的脏腑功能失调、气血郁滞、瘀毒炽盛存在密切关系，并受体内外各种因素的影响，在肝脏内发生痰瘀搏结而发展成为肝癌。胆汁酸及其次级代谢产物与中医的热（火）、痰、瘀、湿、毒等病理因素具有相关性，其可能也是肝癌瘀毒病机的现代科学内涵之一。

3.3 扶正化瘀法是防治肝癌进展及减轻并发症的重要防治策略 中药抗肿瘤具有调节肠道菌群、协同抗癌药物、增加机体免疫力、抑制炎性因子表达及促进益生菌活性等作用[20]。目前临床上对于肝癌及其并发症的防治策略，多采用扶正补虚、化瘀解毒的中医治法。国医大师朱良春教授善用扶正化瘀法治疗原发性肝癌及其术后复发病例，并创立了扶正消癥汤，该方主要由虫类药组成，辅以扶正补虚之药，其辨证策略为须攻不伤正，并关注阴阳气血之调燮，尤其侧重补益脾胃[21]。冉氏[22]采用具有扶正益气、活血化瘀功效的中医正肝方治疗30例肝癌患者，发现本方可有效改善患者的肝功能，调节肠道菌群中双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，提高机体免疫功能，临床治疗效果显著。采用健脾活血方对肝癌裸鼠模型干预后，结果显示本方对肝癌裸鼠具有一定的增加体质量和抑制肿瘤生长的作用[23]。现代研究还表明，在扶正化瘀治法方药中有很多中药单体具有调节肠道微生态的作用。研究发现，黄芩苷能调节肠道微生物群的结构，减少肠道内毒素的产生及TNF-α、IL-6等炎性介质的分泌，具有缓解炎症的作用[24]。灵芝孢子提取物可以调节肠道菌群，丰富与免疫活性相关的菌属，降低与免疫抑制相关的菌属，促进T细胞分化，具有抗肿瘤的效果[25]。研究还发现人参皂苷Rg3、Rh1可以通过调节肠道微生态，发挥抗肿瘤和抗炎的作用[26]。综上所述，中医药在防治肝脏肿瘤进展及其并发症方面具有较好的优势和特点，其中肠道微环境已成为中医药防治肿瘤的新靶标，这为中医药防治肝癌的研究开辟了新的方向和领域，值得进一步关注。

4 结语

胃肠道微生态系统是人体整个微生态系统的重要组成部分，它参与了机体的生理、生化、病理和免疫等各个环节的调控和代谢过程，对人体的生长、发育和健康至关重要。目前肝癌瘀毒病机与肠道微生态关系的研究尚处于探索阶段，随着代谢组学、16S rDNA和宏基因组学等测序技术的迅速发展和广泛应用，为我们深入研究肠道微环境提供了有力的技术平台，并为阐明肠道微生物的结构功能、代谢产物与中医证型之间的对应关系，揭示肝癌瘀毒病机的现代科学内涵，探寻其共同的、客观的和微观的物质基础提供可靠的实验依据。中医药具有多成分、多靶点、多途径和整体调控的作用，在防治肝癌及其并发症方面具有独特的优势，未来将围绕中医复方抗肝癌的药效物质基础及作用靶标开展深入的研究，为筛选和开发出更适用于临床治疗肝癌的中药制剂奠定良好的基础。