SOX2基因新发变异致综合征型小眼畸形3型合并生长激素缺乏症1例病例报告

黄仁昊 杨 利 杨 玉 冯亚琴 谢理玲 张东光 邹海英

1 病例资料

男，汉族，3岁5月龄时因“发现身材矮小1年”于江西省儿童医院(我院)内分泌遗传代谢科就诊。患儿系G2P2，足月剖宫产，出生体重2 600 g，身长50 cm，无窒息抢救史。母亲自述孕期各项检测正常，否认孕期药物、放射性物质接触史。生后母乳喂养，13月龄能独坐，17月龄能爬，30月龄能独走。患儿哥哥智力发育正常。患儿父母非近亲结婚，否认家族相关遗传病史和家族性肿瘤病史。

11月龄21 d时因“运动发育落后8月”于我院康复中心就诊，粗大运动评估量表得分30.6%，韦氏幼儿智力量表测试评分56分，提示运动发育迟缓、智力轻度落后。未测身高。血常规、尿常规、甲状腺功能、生化检查、电解质、25羟维生素D、甲状旁腺素、碱性磷酸酶、血串联质谱及尿有机酸分析均未见异常。染色体检查示46，XY。颅脑MR未见异常。右眼前后径18.1 mm，左眼前后径18.5 mm。脑电图未见异常。听性脑干反应示，右耳异常脑干反应，右耳90 dBSPL。B超检查提示双侧隐睾。考虑诊断：全面性发育落后，隐睾，听神经疾患(右耳)。康复训练12个月后，粗大运动评估量表得分47.7 %，继续家庭康复训练。1岁3月龄时因“双侧隐睾”于我院泌尿外科行双侧睾丸下降术。

体格检查：生命体征正常。身高89 cm(-3.0 SD)，体重12 kg(-2.2 SD)，BMI 15.1 kg·m-2。皮肤正常，颚弓不高，发际线不低，双眼内斜视，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，无上睑下垂、内眦赘皮，视力正常，甲状腺无肿大，无鸡胸、漏斗胸、盾状胸，双乳Tanner 1期，心、肺、腹查体未见异常，肌力正常，肌张力增高，双膝反射亢进，双侧巴氏征欠配合，阴茎长度2.0 cm(-3.9 SD)，睾丸容积1 mL，阴毛PH1。

辅助检查：血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、血脂、电解质、胰岛素、肿瘤标志物、肾上腺皮质功能、甲状腺功能均未见异常。性激素水平测定提示青春期前水平，促性腺激素释放激素的激发试验提示促卵泡刺激素峰值4.88 mIU·mL-1，黄体生成素峰值0.80 mIU·mL-1。人绒毛膜促性腺激素激发试验示激发前睾酮<70(7～29)ng·L-1，激发3 d后睾酮20 ng·L-1。精氨酸、可乐定生长激素激发试验示生长激素峰值5.43 ng·mL-1。胰岛素样生长因子-1(IGF-1) 63(49～289) ng·mL-1。B超示双侧睾丸于阴囊内探及，左侧大小9 mm×6 mm×4 mm，右侧8 mm×6 mm×5 mm；肝胆胰脾及双肾、肾上腺未见异常。骨龄2岁。垂体MR示腺垂体偏小。

基因检测：经患儿父母知情同意后，取患儿及其父母外周静脉血各2 mL，送北京迈基诺医学检验公司行全外显子组测序，并行Sanger测序验证。结果提示患儿SOX2基因c.544C>T(p.Q182X)无义突变，患儿父母均不携带该变异，为新发杂合突变。根据美国医学遗传学和基因组学学会指南对该变异进行分析，①PVS1：零效变异(无义变异)，可能导致基因功能丧失；②PS2：经家系验证分析，为自发突变；③PM1：位于突变热点区域；④PM2：在正常人群数据库中的频率为-，为低频变异。综上分析，该变异判读为致病性变异(PVS1+PS2+PM1+PM2)。

诊治过程：诊断综合征型小眼畸形3型(MCOPS3)合并生长激素缺乏症(GHD)。取得家长知情同意后予患儿重组人生长激素(rhGH)0.125 U·kg-1·d-1皮下注射，治疗起始时身高89 cm，HtSDS=-3.0。治疗后每3个月复查1次，IGF-1较治疗前升高(5次随访值依次为164、232、221、213、217 ng·mL-1)，监测空腹血糖、空腹胰岛素、甲状腺功能、肝肾功能均无异常。4岁5个月时复查骨龄为3岁。随访至4岁8月，患儿身高103 cm，身高增长速率为每年11.2 cm，HtSDS=-1.5，家长对患儿身高增长满意，同意继续行rhGH治疗。患儿同时行长期康复锻炼，4岁3月时粗大运动评估量表得分72.2 %；韦氏幼儿智力量表测试，言语量表智商68，操作量表智商73，全量表智商68。

2 文献复习

3 讨论

MCOPS3(OMIM：206900)是一种以先天性眼部异常为主要特征，伴有广泛眼外症状的常染色体显性遗传病；眼部异常表现为小眼畸形、眼球缺失和视神经发育不全等；眼外症状，如食管闭锁、泌尿生殖系统异常、中枢神经系统异常、垂体前叶发育不全、全面发育迟缓、智力障碍及牙齿发育异常[1]。MCOPS3于1988年由Rogers[2]首次报道，在发现之初，因其特有的先天性无眼球、食管闭锁和泌尿生殖器异常被命名为AEG综合征[3]。2003年首次发现其致病与SOX2(Sex determining region Y-box 2)基因突变有关[4]。随后更多的病例报道扩展了与SOX2基因突变相关的临床表型谱，现与SOX2基因相关的眼部畸形综合征均称为MCOPS3。本文患儿3岁5月龄时因“身材矮小”就诊；合并双眼内斜视、全面性发育迟缓、智力障碍、右耳听力损伤、小阴茎；既往有双侧隐睾病史；生长激素激发试验示峰值5.43 ng·mL-1；骨龄2岁；垂体MR示腺垂体偏小；基因检测提示SOX2基因的新发变异c.544C>T，判读为致病性变异，确诊MCOPS3合并GHD。

SOX2基因定位于人类染色体3q26.3-q27，编码317个氨基酸组成的多肽。该多肽由3个结构域组成，包括1个由79个氨基酸组成的高度保守的用于结合DNA的HMG结构域和1个C端转录激活结构域，其N端功能目前尚未明确[5]。SOX1、SOX3和SOX2同属于SOX B1家族的成员，家族成员间的HMG结构域有极高的同源性，可能选择或竞争相同的靶基因[6]。SOX2在早期胚胎发生、胚胎干细胞多能性、肿瘤形成和发育过程中主要细胞的维持上至关重要[7, 8]。SOX2在哺乳动物体内广泛存在，功能涉及眼发育、性别决定、神经系统发育、垂体发育、胃肠道发育等方面，其突变可导致多系统的病变[9]。本文患儿也有多系统临床表型，与已报道病例中描述的表型基本相符，如发育迟缓、脑部异常、泌尿生殖系统异常、智力障碍、听力异常、矮身材和生长激素缺乏，但眼部异常仅表现为斜视，无眼部结构改变。本文患儿检测到SOX2基因c.544C>T新发无义突变，导致第182位氨基酸由谷氨酰胺突变为终止密码子。该位点位于SOX2的C端转录激活结构域内。此结构域包含了一段富含丝氨酸的序列，主要负责结合启动子，引起其靶基因的激活或抑制。该结构域突变蛋白表现出转录激活能力的降低，并可能破坏SOX2/β-catenin的相互作用，但保留了HMG结构域，仍具有DNA结合和转运的能力[10]。SOX2单独结合DNA的亲和力低，需要与伴侣因子相互作用才能调节靶基因，而SOX2突变可能只是改变了其与组织特异性蛋白的相互作用，而不是功能的完全丧失[11]。但对于那些影响DNA结合能力的突变，可因为SOXB1家族间功能存在冗余性，而减轻SOX2突变引起的缺陷[12]。在既往病例报道中也发现，SOX2错义突变和缺失突变的部分患儿眼部表型正常[13, 14]。

在已报道的MCOPS3病例中，有52%的矮身材患儿合并生长激素缺乏症[14-20]。但在MCOPS3患儿的临床诊治中，常忽视包括生长激素在内的多种垂体激素的测定[17]。目前共有4例MCOPS3合并GHD患儿使用rhGH治疗的报道。其中1例未提及治疗详情[18]。1例患儿首次治疗时4岁，行rhGH治疗第1年增长速率为每年8.5 cm，后续情况未随访[18]。1例患儿首次治疗时为17岁2月，行rhGH治疗第1年增长速率为每年5 cm，治疗至19岁8月，后由于生长速度<每年2 cm而终止[19]。1例患儿首次治疗时12岁，身高126.3 cm，行rhGH治疗7年，效果良好，未报告年增长速率，21岁时身高为162.8 cm[20]。本文患儿截止到末次随访已使用rhGH治疗15个月，身高增长14 cm，△HtSDS=1.5，平均增长速率为每年11.2 cm，随诊各项指标未见异常。

综上所述，MCOPS3与SOX2基因相关，表现为多系统受累，以眼部改变为主要临床表现，同时应警惕出现眼外症状。目前尚无特效治疗，以对症治疗为主，需眼科、康复科、内分泌遗传代谢科、泌尿外科等多学科综合管理。对于MCOPS3患儿，如发现身材矮小，应尽早评估垂体功能，完善生长激素激发试验。对于MCOPS3合并GHD患儿应用生长激素治疗的效果和安全性，仍有待进一步探讨。