炙甘草汤治疗室性期前收缩的研究进展

邱 凤,苏 伟

（1.南京中医药大学,江苏 南京 210023;2.江苏省无锡市中医医院,江苏 无锡 214071）

室性期前收缩（又称室性早搏）是希氏束及以下的分支部位的心室内异位起搏点激动,产生室性冲动,使心脏提前发生搏动,是常见的临床心血管疾病,通常包括功能性室性早搏和器质性室性早搏。常规心电图检测出室性早搏的发生率仅为1%,而通过24 h动态心电图检测,功能性室性早搏检出率为50%,器质性室性早搏为75%～85%[1-2]。功能性室性早搏可见于正常人,多因不良的生活习惯,如工作压力过大、精神过度紧张、熬夜、嗜烟酒、饮用咖啡、浓茶等都会引起交感神经兴奋,诱发室性早搏。器质性室性早搏可见于冠状动脉粥样硬化、心肌病、瓣膜病、病窦综合征等心脏疾病。室性早搏床症状因人而异,病情轻者可无明显不适,多数以心慌、胸闷、气短乏力、心脏停顿感为主要临床症状,重者甚至视物黑朦、晕厥等。室性早搏属于中医“心悸”“怔忡”等范畴,首见于张仲景的《伤寒杂病论》,与“心动悸”“心下悸”“惊悸”等症状相应,书中记载曰:“伤寒,脉结代,心动悸,炙甘草汤主之。”炙甘草汤又称复脉汤,通过益气滋阴、通阳复脉的作用使虚弱之脉恢复正常,是临床治疗室性早搏的常用方。现代药理研究发现,炙甘草汤能够抗心律失常,提高肾上腺素阈浓度,抑制肾上腺素的分泌,具有抗氧化、保护心肌细胞等作用[3]。本文从室性早搏的中西医病因病机认识、炙甘草汤方解及药理研究出发,对炙甘草汤治疗室性早搏的动物实验及临床研究进行探讨。

1 室性早搏的发病机制

室性早搏的发病机制与心脏电生理紧密相关,但是确切的电生理机制至今不能明确阐述。随着对室性早搏发病细胞学、分子生物学等深入研究,室性早搏的发病机制主要划分为冲动的起源（自律性异常、触发活动）和传导异常。自律性异常主要因4期自动除极速度加快,异常自律性心室细胞自律性增加,比窦房结提前发出冲动,导致心肌细胞提前收缩。触发活动由于心肌受损、心脏结构改变、离子失衡等原因,在心肌细胞复极过程或复极过程刚完成时,出现膜电位负值变小,产生膜电位震荡,若达到此电位阈值,可产生一次新的除极活动及心肌细胞兴奋。姚朱华等[4]在犬身上将在体心脏单相动作电位与程序电刺激相结合,采用电击希氏束制造Ⅲ度房室传导阻滞模型,在毒毛花苷使用前后进行程序电刺激,研究发现毒毛花苷诱发室性早搏的发生率明显增多,以及起搏周长与恢复周长呈正相关,与因延迟后除极导致触发活动的电生理特性一致。折返激动是常见的冲动传导异常,和大多数心律失常的发生密不可分。因心室细胞及传导系统异常导致膜电位差异、传导性降低引发的心室内折返激动。折返激动形成的基本条件包括折返环路形成、环路单向阻滞、环路缓慢传导[5]。肖业伟等[6]利用闭胸同步记录技术,记录心室内外膜单相动作电位,研究发现心室内膜、外模的电位活动差异是诱导室性心律失常发生的机制。触发活动及折返激动容易形成多形性室性早搏及频发性室性早搏,有研究表明频发性室性早搏,尤其当室性早搏负荷量＞25%时,大量无效的收缩期室性早搏导致心肌发生代偿,形成代偿性、获得性心肌病[7]。

2 室性早搏的病因病机

《黄帝内经》认为:“夫百病之生也,皆生于风寒暑湿燥火。”疾病的发生与外感六淫有密切的联系,其中包括室性早搏,认为“惊则心无所依,神无所归,虑无所定,故气乱矣”,受到惊吓后,心气紊乱,心神不安,会引发心中自觉慌张感。张仲景认为气血亏虚、阴阳失调、惊恐、痰饮等均会引起心悸不安,并创制炙甘草汤、小建中汤等方剂治疗该病。王清任认为瘀血内阻是引发心悸的重要病因。心悸属于心系疾病,病位在心,病性多为本虚标实,虚证多为气、血、阴、阳的亏虚,实证多为气滞、痰饮、血瘀等,二者相互兼杂,相互转化。经过不断的探索,近代医家在历代医家学术理论的基础上,结合临床实践经验,对心悸病因及治疗均有独特的理解。国医大师朱良春认为心悸首先依靠脉象区分阴虚、阳虚、阴阳两虚的不同,总结出脉象与阴阳虚证的关系,治疗多根据阴阳亏虚选药,提出炙甘草补中兼通,阴阳两虚均可使用[8]。颜德馨教授认为心悸的病因是气血失衡,气血不足是发病的本质,瘀血不仅是主要的病理产物,还是病情进一步恶化的因素[9]。徐浩教授认为室性早搏发病的核心病机是心之气、血、阴、阳亏虚,导致心神失养、心悸不安,治疗以宁心安神为基础[10]。

3 炙甘草汤的方解及药理研究

炙甘草汤由生地黄、炙甘草、麦门冬、桂枝、人参、阿胶、麻仁、生姜、大枣等药物组成。张锡纯认为,脉搏的跳动是肾气上升与心气相交的作用,如果肾中气化异常,不能上达心气,心气不足则脉搏虚弱,故方中生地黄用量最多,既可填精补肾,又能滋阴养血,《得配本草》记载生地黄具有“生以清阴火”“能生气以行阳分”“一切惊悸经枯”的功效。现代药理研究表明,生地黄能减少氧化应激反应,保护缺血再灌注心肌[11]。炙甘草能益气养心,现代药理研究表明,甘草具有抗炎、抗氧化、增加心肌收缩力、减缓心率的作用[12]。麦冬养阴生津,清心润肺,现代药理研究表明,麦冬能提高心肌细胞对缺血缺氧的耐受能力,保护心肌,还具有抗心律失常的作用[13]。人参、大枣健脾补气,滋后天气血生化之源,气血充足则惊悸止。人参具有“补五脏、安精神、定魂魄、止惊悸、明目、开心益智”的功效,人参主要成分人参皂苷具有正性肌力、负性频率的作用,可以通过阻滞钙离子通道,降低心肌兴奋性,使心率减慢,增加心肌收缩力[14]。大枣益气生津,补血安神,《名医别录》记载:“补中益气,强力,除烦闷,治心下悬、肠澼。”大枣能使血管平滑肌舒张,增加心肌收缩力,减少心肌耗氧量[15]。阿胶、麻仁相伍,滋养心阴,养血补血;桂枝、生姜同用,辛温宣散,温补心阳,振奋阳气。肾为先天之本,脾胃为后天之本,方中滋补肾气的生地黄与补益脾胃的大枣、人参相伍,共补先天和后天之本,使气血生化有源,气血充足,则定悸复脉。清·田宗汉指出:“本方亦名复脉汤,为滋阴之祖方也。”方中用生地黄、麦冬、麻仁、阿胶相伍,滋养心阴、肾阴,补充气血,又用少量桂枝、生姜温心阳,通血脉,两类药物刚柔相济,阴阳互根,阳生阴长,阴阳调和,相辅相成,体现了仲景“阴阳自和,必自愈”的思想。炙甘草汤全方气血阴阳并补,阴阳调和,气血充足,血脉充盈,心脉通畅,则心动悸停止,结代脉恢复正常。

4 动物实验研究

周承志等[16-17]通过对家兔使用炙甘草汤灌胃5 d后,测定炙甘草汤组和空白对照组家兔心室肌体表心电图和单相位动作电位的变化,实验发现炙甘草汤不仅能激活L型Ca2＋通道（ICa-L）电流,同时还能阻滞瞬间外向钾（Ito）通道电流,使K＋外流减少,Ca2＋内流增多,使心室肌动作电位时程（APD）及有效不应期（ERP）延长,提高2相位平台期的电位水平,使跨壁复极的离散度减少,抑制折返环路的形成,减少2相折返,使室性心律失常发生减少。张晓云等[18]观察将缺血缺氧的灌注液加入炙甘草汤干预心律失常豚鼠的电生理效应,与缺血缺氧组相比,豚鼠心室肌细胞灌注20 min后,加入炙甘草汤组比缺血缺氧组50%复极化时间（ADP50）缩短（P＜0.05）,APD及90%复极化时间（ADP90）明显缩短（P＜0.05）,4相自动去极速度（VDD）及自发放电频率（RPF）逐渐加快（P＜0.05）,且与正常对照组的细胞自发放电频率基本一致,恢复正常心室肌细胞的节律。郑旭颖[19]将健康雄性SD大鼠进行炙甘草汤灌胃10 d后,通过手术结扎冠状动脉左前降支30 min后,松开进行再灌注60 min建立心肌缺血再灌注（MIRI）模型,结果发现炙甘草汤能激活PI3K/Akt/m TOR信号通路,抑制细胞过度自噬,使心肌细胞抗氧化能力增加,使心肌酶谱下降,心肌梗死面积减少,减少心肌细胞MIRI损伤,提示炙甘草汤对MIRI导致的室性心律失常有较好的效果。胡久略等[20]运用炙甘草汤对SD大鼠预处理5 d后,分别使用乌头碱注射股静脉、冠状动脉结扎再灌注的方法诱发心律失常,实验结果提示炙甘草汤能够明显延缓乌头碱诱发心肌发生室性早搏的时间,降低冠状动脉结扎再灌注导致室性早搏的发生率,表明炙甘草汤有明显抗室性早搏的作用。

5 临床试验研究

孙俊波等[21]将92例室性早搏患者随机分成对照组和观察组各46例,两组患者均使用琥珀酸美托洛尔缓释片治疗,观察组在此治疗方案基础上服用炙甘草汤,治疗4周后评价疗效,动态心电图结果显示24 h室性早搏总次数较对照组明显减少（P＜0.05）,观察组治疗效果明显优于治疗组,结果表明琥珀酸美托洛尔缓释片联合炙甘草汤治疗无器质性心脏病频发室性早搏,能够减少室性早搏的发作次数,改善临床症状。欧健钊[22]通过临床试验发现,在倍他乐克治疗的基础联合炙甘草汤治疗室性早搏,比单纯使用倍他乐克的疗效更好。刘异谞[23]将64例室性早搏气阴两虚证患者随机分为对照组和治疗组各32例,对照组给予盐酸美西律片治疗,治疗组给予加味炙甘草汤治疗,治疗4周后,治疗组中医证候疗效总有效率（93.33%）高于对照组（60.00%）,差异有统计学意义（P＜0.05）;治疗组24 h室性早搏总次数低于对照组（P＜0.05）,说明加味炙甘草汤能改善室性早搏气阴两虚证患者的中医证候,减少24 h室性早搏总次数。安娜[24]观察炙甘草汤联合普罗帕酮治疗频发室性早搏（治疗组）的临床疗效,与对照组（单纯使用普罗帕酮治疗）对比,发现治疗组较对照组临床症状改善更明显,降低室性早搏频次的效果更显著,提示炙甘草汤能够明显改善频发室性早搏的临床症状,减少室性早搏总次数。兰茹等[25]采用加味炙甘草汤治疗气血亏虚型室性早搏,治疗4周后,患者24 h室性早搏总次数明显减少,治疗总有效率为86.67%,延长Q-T间期,改变心室复极化,对抗气血亏虚型室性早搏有良好的效果。杜明远等[26]通过对炙甘草汤治疗室性早搏的文章进行Meta分析,评估炙甘草汤治疗室性早搏的疗效及安全性,发现炙甘草汤治疗在减少24 h室性早搏总次数、改善临床症状方面优于美西律、心律平等抗心律失常药物治疗,且不良反应少。

6 讨论

功能性室性早搏属于良性心律失常,如果无明显症状,无心脏射血分数降低,不需要药物治疗,药物治疗效果有限,甚至还会引发更明显的症状。器质性室性早搏应积极治疗原发病,谨慎使用抗心律失常药物,避免引发新的心律失常。如临床症状明显,24 h室性早搏总次数＞10 000次,可行导管消融手术,但有一定的复发率[27]。室性早搏无论是药物治疗,还是手术治疗,效果差强人意,不能满足患者的治疗需求。炙甘草汤是临床治疗室性早搏的常用方,可根据患者的症状加减运用,能明显改善室性早搏患者的临床症状,提高患者生活质量。炙甘草汤具有调节离子通道、增加抗氧化能力、调节自噬功能等功效,是炙甘草汤治疗室性早搏的理论依据,但是目前多数临床研究设计不严格,观察周期较短,缺乏长期随访,缺乏针对炙甘草汤关键成分的研究。因此,下一步应结合分子生物学、细胞生理学等现代技术积极开展研究,进一步明确炙甘草的关键成分、作用机制及作用靶点等,临床研究应适当增加观察周期及随访时间,明确炙甘草汤的长期治疗效果,使炙甘草汤在室性早搏的治疗中发挥更好的疗效。