中药治疗不孕症子宫内膜容受性低下的药理研究进展※

郭梦云,傅金英,李瑞丽,李秋芳

（河南中医药大学第二临床医学院,河南 郑州 450046）

不孕症是一种常见的生殖疾病,全球发病率为9%～18%[1],近年来我国不孕症的发病率也逐年上升。子宫内膜容受性（endometrial receptivity,ER）是指在着床期子宫内膜发生的以适应胚胎定位、黏附、侵入使之顺利着床时的内膜接受状态[2],是女性成功受孕的重要因素。ER低下则会导致胚胎着床障碍以致植入失败,影响临床受孕率,已成为近年来不孕症发病及辅助生殖失败的重要原因之一。目前西医改善ER主要集中于调节激素水平、改善子宫内膜厚度及子宫血流搏动及阻力指数,也有通过运用宫腹腔镜等微创手术以改善ER的方法[3],其治疗具有机制单一、药物不良反应明显、有创操作不易被患者接受等弊端。近年来,关于中药改善不孕症ER低下的药理研究日益增多,并且取得了一系列的研究成果,本文综述中药治疗不孕症ER低下的药理研究进展。

1 ER低下与不孕症的关系

1.1 ER的建立与生理作用

ER的建立受多方面因素共同影响。研究显示,在着床期时,卵巢分泌的雌、孕激素与子宫内膜上的对应受体结合,促使子宫内膜基质细胞转变成蜕膜细胞[4],子宫内膜上皮细胞顶端出现胞饮突[5],同时子宫内膜在激素调节下产生细胞因子,如白血病抑制因子（LIF）和白细胞介素-6（IL-6）、生长因子和黏附分子等,这些相关因子均为ER建立的基础[6]。正常的激素及其相关受体水平促使子宫内膜细胞形态发生变化,并分泌相关生物因子,共同建立起正常的ER,帮助胚胎在子宫内完成定位、黏附、入侵等一系列植入过程。

1.2 ER低下与不孕症

ER的生理作用决定了其与不孕症的发生发展密切相关。研究显示,不明原因的不孕症患者子宫内膜血管指数（VI）、血流指数（FI）和血管化血流指数（VFI）较正常生育妇女显著降低,血管内皮生长因子（VEGF）和LIF水平等指标也明显降低,说明不孕症患者ER低下[7]。研究显示,不孕症女性子宫内膜组织中的ER调节因子MRAP2基因明显上调,从而降低ER的稳定性[8]。随着不孕症发病率的升高,人类辅助生殖技术（ART）已经成为重要的助孕手段之一,但其周期平均成功率仅有40%左右[9]。胚胎质量和ER是影响ART成功的重要因素,其中子宫内膜因素占60%以上[10]。可见ER低下是不孕症发生及ART失败的重要因素。因此,以ER低下作为切入点研究不孕症干预方法可为不孕症的治疗提供新思路,也给中医药干预不孕症的研究提供了新的靶点。

2 中药对不孕症ER低下的药理研究

2.1 改善子宫内膜厚度及形态

（1）子宫内膜厚度及形态异常与不孕症ER低下的关系 正常的子宫内膜厚度及形态是保证ER良好的基础。正常情况下,子宫内膜在雌、孕激素的作用下发生周期性形态结构变化,包括内膜增厚、腺体增生、蜕膜样变等。当子宫内膜发育不良,出现内膜变薄、腺体稀疏等不良形态时,则会影响ER[11]。研究显示,当内膜厚度＜7 mm时,ER下降,妊娠率也随之降低[12]。临床研究表明,西地那非阴道凝胶可以通过增加不孕症妇女的子宫内膜厚度以改善ER,提高妊娠率[13]。子宫内膜形态指的是内膜与基层相对回声状态的分型,临床上多采用Gonen[14]分型为A、B、C三型,其中C型子宫内膜胚胎着床率远低于A、B两型,提示C型显示出较低的ER[15]。可见子宫内膜厚度及形态是评价ER的重要指标,与不孕症的发病原因息息相关。

（2）中药改善子宫内膜厚度及形态异常 尤爱娟等[16]通过临床观察发现温肾健脾活血方可以增加子宫内膜厚度,改善内膜分型,提高临床妊娠率,且疗效优于阿司匹林肠溶片组。动物实验表明,枸杞多糖灌胃联合骨髓间充质干细胞移植可明显增加薄型子宫内膜模型大鼠的内膜厚度,且疗效优于单独骨髓间充质干细胞移植[17]。刘芳等[18]研究发现滋肾活血方可以增加不孕症患者子宫内膜厚度,增加A型和B型子宫内膜比例,改善ER。以上研究说明中药可以通过增加子宫内膜厚度及改善子宫内膜形态,提高ER和临床妊娠率。

2.2 增加胞饮突的表达

（1）胞饮突减少与不孕症ER低下的关系 胞饮突是在电子显微镜扫描下可见到的子宫内膜上皮细胞表面形成的大而平滑的膜突起,相关研究证实,胞饮突的出现、发育及退化与人类的“种植窗”时间几乎完全吻合[19],同时囊胚均着床于有胞饮突分布的地方,且胞饮突缺乏患者的着床率与妊娠率均低于胞饮突丰富的女性。临床研究发现,在接受胚胎移植的不孕症患者中,胞饮突评分＞85分的患者临床妊娠率和持续妊娠率均高于评分＜85分的患者[20],由此可预测胞饮突评分是ER的可靠指标之一。

（2）中药增加胞饮突的表达 动物实验发现,助孕方可以显著增加胚胎着床障碍模型小鼠的胞饮突表达及妊娠率和胚胎植入位点,表明该方可以通过上调胞饮突的表达以改善ER[21]。崔丹丹[22]研究发现,经补肾安胎方及其拆方干预后,胞饮突减少模型小鼠可见到较多从分泌细胞的顶端突出的成熟胞饮突,与正常组较接近,证明补肾安胎方及其拆方可以通过增加模型小鼠的成熟胞饮突数目以提高其ER。可见,中药可以通过增加胞饮突的表达以改善ER,从而促进胚囊着床,提高妊娠率。

2.3 改善子宫内膜血流

（1）子宫内膜血流异常与不孕症ER低下的关系子宫内膜局部血运反映了胚胎着床部位的微环境。研究表明,健康生育女性正常月经周期中子宫动脉及螺旋动脉血流呈周期性改变,相关血流动力学指标的测定有助于判断子宫内膜是否适合胚胎黏附与着床[23],如血流阻力增加,则局部血流供应能力不足,ER低下,妊娠率也随之下降。因此,子宫血流动力学是评估ER的有效指标。研究发现,对于增生性晚期子宫,通过对比度增强超声显示,对照组（正常妊娠者）子宫内膜及内膜下峰值强度及曲线下面积（AUC）均高于研究组（不孕症患者）,提示对照组子宫内膜下灌注优于研究组[24],由此可推断,增生性晚期子宫血流准备不足可能导致子宫内膜发育不良,ER低下,继而导致不孕。研究发现,在超促排卵后第8日、第10日及促排日和胚胎移植日时,通过超声监测着床组的子宫动脉及子宫内膜下的阻力指数（RI）和搏动指数（PI）,结果均低于未着床组,表明着床组的子宫动脉及子宫内膜下血流灌注优于未着床组,提示ER可影响接受ART不孕症患者的胚胎植入[25]。

（2）中药改善子宫内膜血流动力学异常 万萍等[26]研究发现,补肾活血汤联合芬吗通可以降低不孕症患者的子宫PI、RI及收缩期峰值流速/舒张期流速（S/D）,疗效优于对照组,且1年内妊娠率也高于对照组,说明该方联合西药治疗可以提高薄型子宫内膜不孕症患者的ER及妊娠率。潘荣等[27]研究发现,中药灌肠配合电针治疗可提高薄型子宫内膜型不孕症患者子宫内膜螺旋动脉收缩期峰值血流速度（PSV）,降低RI、PI,表明中药灌肠配合电针治疗可以改善薄型子宫内膜型不孕症患者子宫内膜局部血运,提高ER及妊娠率。以上研究提示中西医结合疗法可以改善子宫内膜血流动力学异常,提高ER,且疗效优于单纯西医疗法。

2.4 改善血管内皮功能

（1）血管内皮功能损伤与不孕症ER低下的关系子宫内膜的血管内皮功能是影响血供的重要因素之一,对于维持正常的ER具有重要作用。相关研究表明,内皮功能相关标志物与内膜蜕膜化及良好着床环境的形成有密切关系。子宫内膜内皮型一氧化氮合酶（eNOS）及其催化产物一氧化氮（NO）能够调节血流分布,舒张血管内皮平滑肌,改善子宫内膜血供,从而改善ER低下[28]。有报道称,血管内皮生长因子（VEGF）在种植窗期分泌增多可促进子宫内膜毛细血管的增加,提高血管通透性,提高ER,有利于胚胎植入[29]。

（2）中药改善血管内皮功能 动物实验发现,由11种中药制成的中药复方制剂可以通过提高子宫组织中环氧合酶2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达以提高ER,提高模型小鼠胚泡植入率[30]。研究表明,温肾养血汤可提高子宫内膜VEGF的基因表达,改善血管内皮功能,提高模型小鼠子宫内胚泡数,且中、高剂量组的胚泡植入率明显高于模型组,有效提高模型小鼠ER[31]。研究显示,补肾助孕汤可以诱导人子宫内膜微血管内皮细胞（HEMEC）中VEGF和VEGFR-2的表达,促进其增殖和迁移,通过改善内皮功能以提高ER[32]。以上研究说明中药可以通过改善血管内皮功能相关指标以提高ER。

2.5 调控雌激素

（1）雌激素水平失衡与不孕症ER低下的关系子宫内膜在雌激素的调节下呈周期性改变,并在孕激素的协同下将子宫内膜转化为易于接受胚胎的分泌期内膜,因此雌激素也是调节ER的重要因素之一。雌激素具有促进卵泡成熟、排卵、子宫内膜生长等作用,临床调查显示,体外受精-胚胎移植临床结局对血清雌二醇（E2）水平具有浓度依赖性,当E2水平低于5 000 pg/m L时,其血清水平越高,着床率与临床妊娠率也随之增加[33]。研究表明,E2通过刺激子宫内膜的增殖,增加子宫内膜厚度,改善ER,提高体外受精-胚胎移植的胚泡植入率,因此推测E2水平在改善ER及胚胎植入的准备过程中起到关键的作用[34]。

（2）中药调控雌激素水平失衡 研究显示,疏肝补肾中药有提高模型小鼠E2、孕激素水平及对应受体含量的作用,改善ER,显著增加胚泡着床数[35]。另一项动物实验结果显示,安坤种子丸可以显著提高胚泡着床障碍小鼠血清雌、孕激素水平,从而改善子宫内膜形态,提高胚泡植入率[36]。可见中药可以通过提高血清雌激素水平,改善ER,促进胚泡着床。

2.6 白血病抑制因子（LIF）

（1）LIF表达降低与不孕症ER低下的关系 LIF是一种由自然杀伤细胞分泌的糖蛋白,在人类子宫内膜上呈周期性变化,且其表达水平与胞饮突相一致。临床调查显示,不孕症患者子宫内膜上皮细胞中的LIF及其受体表达显著降低[37]。研究发现,外源性补充LIF可以恢复不孕症模型小鼠子宫内膜上的异常植入位点,提示LIF的水平对于胚泡的正常植入具有重要意义[38]。

（2）中药调控LIF降低 实验发现,香附水分子提取物可通过磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路,上调Ishikawa细胞中LIF的表达[39];同时改善米非司酮诱导的妊娠小鼠的胚囊着床情况,表明香附水分子提取物通过上调LIF表达水平以改善ER。研究表明,白芍、地黄与紫苏组合的多糖提取物可以诱导LIF在石川细胞中的表达,增强滋养细胞与子宫内膜细胞的黏附,从而改善ER[40]。

3 小结

不孕症是医学界一直以来的研究热点与难点,ER是胚胎成功种植的重要因素,随着辅助生殖技术的快速发展,其在不孕症的研究领域受到越来越多的关注与重视。中药可从子宫内膜厚度及形态、胞饮突的表达、子宫内膜血流、血管内皮功能、雌激素水平、LIF等多方面改善ER低下,具有多途径、多靶点的优势,但目前研究仍存在以下不足:①目前药理研究主要集中在生化及影像学等宏观指标上,缺乏中药在信号通路及RNA等层面的研究,造成研究面狭窄、研究方法陈旧等问题;②对于中药提高ER缺乏统一的疗效评判标准;③目前研究多为临床观察研究,体外实验较少。