保留乳头乳晕的全乳切除术的研究进展*

2022-12-27王洁丁泊文综述尹健审校

中国肿瘤临床 2022年13期

王洁丁泊文综述尹健审校

乳腺癌已成为全球癌症发病率最高的恶性肿瘤，数据表明2020年有226万新发病例，占所有癌症病例的11.7%，在中国乳腺癌患者的5年生存率近83%[1]。对于部分患者，乳房切除是不可避免，但随着乳房再造技术的发展，越来越多的乳腺癌患者可在术后保持形体的完整。保留乳头乳晕的全乳切除术（nipple-sparing mastectomy，NSM）是由Freeman[2]首先提出，该术式保留了全部乳房皮肤和乳头乳晕复合体（nipple-areolar complex，NAC），术后乳房再造保持了相对自然的乳房形状，具有显著优势。自Halsted教授创建经典乳腺癌根治术至今，乳腺癌的外科治疗已从“最大可耐受治疗”发展为“最小有效治疗”。本文将对NSM的适应证、禁忌证、肿瘤学安全性、美学效果、并发症及复发后的处理进行综述。

1 适应证、禁忌证及肿瘤学安全性

1.1 NSM的适应证及禁忌证

NSM的适应证包括：1）NAC未受浸润，即乳头基底切缘组织病理结果为阴性；2）乳腺癌易感基因突变或有明确的乳腺癌家族史患者；3）肿瘤大小＜2 cm；4）根据2022年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议，早期、生物学类型良好，即组织学分级Ⅰ～Ⅱ级、淋巴结阴性、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阴性、无淋巴管浸润的浸润性癌和/或导管原位癌，肿瘤到乳头的距离（tumor-to-nipple distance，TND）＞2 cm；5）新辅助化疗后肿瘤缩小者；6）适合保乳患者的要求行全乳切除术；7）根据2022年NCCN指南，乳房体积小到中等，乳头位置良好。

NSM的禁忌证包括：1）根据2022年NCCN指南建议，术前存在乳头/乳晕区受累的临床或影像学证据患者，包括派杰氏病、乳头溢血、炎性乳腺癌和/或影像学结果提示乳头或乳晕下组织受恶性病变累及，保留NAC不能获得阴性切缘；2）伴有高血压、糖尿病等基础疾病史、吸烟、乳晕下手术史；3）乳房自身解剖学特点，如大而下垂的乳房（NAC 距乳房下皱襞距离＞8 cm，胸骨上切迹到乳头的距离＞27 cm）。

1.2 预防性乳腺切除的适应证和禁忌证

2022年NCCN指南建议，已知或疑似有乳腺癌遗传倾向的患者接受保乳治疗时，可行双侧预防性乳腺切除，不推荐对于患有单侧乳腺癌的非高危患者，行对侧预防性乳腺切除。

1.3 NSM术后的适应证和禁忌证

NSM术后即刻乳房再造适用于肿瘤临床分期较早、肿瘤分化较佳、预计术后不需行放疗、不需反复调整乳房形态的患者，其余患者建议选择延期乳房再造术[3]。假体乳房再造术与自体组织相比，并发症发生率更低，而且手术范围和创伤更小。

1.4 肿瘤学安全性

研究显示，年轻（年龄＜40岁）患者NAC复发的风险更高[4]。肿瘤大小是术前评估的重要因素，随着原发肿瘤增大，NAC受浸润风险增大[5]。但也有研究显示，只要无临床或影像学证据表明皮肤及NAC受累，无论肿瘤大小均能安全地行NSM[6]。Mallon等[5]研究发现，乳腺的中央/乳晕区肿瘤更易侵及NAC。TND一般为2 cm，在确保乳头基底切缘组织病理结果为阴性的前提下， TND≤1 cm也是安全的[7]。对合并脉管癌栓的患者，不推荐保留乳头[5]。

乳腺癌分子分型亦与NAC受累相关。HER-2阳性或激素受体阴性的患者，NAC累及率更高[5]。研究显示，HER-2过表达型NAC复发的风险为Luminal A型的3.051倍,乳腺原发癌伴广泛导管内癌成分时NAC复发的风险更高[8]。对腋窝淋巴结转移患者亦不推荐行NSM[5]。

近些年，在晚期乳腺癌中实施NSM逐渐增加，特别是在新辅助化疗后的患者中。Wu等[9]研究显示，新辅助化疗后行NSM，5年累积NAC复发率为1.9%，新辅助化疗后Ki-67的状态是NAC复发的唯一显著危险因素。同时新辅助化疗并未增加NSM术后的并发症[10]。徐元兵等[11]建立NAC肿瘤阳性模型进行预测，乳头血性溢液、乳头凹陷、NAC皮肤湿疹样改变、临床肿瘤大小、TND、临床淋巴结状态、脉管癌栓为独立预测因素。

多项报道已证实了NSM肿瘤学安全性。研究显示，5年累积NAC复发率为3.5%，复发患者的10年总生存率为100%[8]。该项研究还显示，多灶或多中心、激素受体阴性、HER-2阳性、高组织学分级以及乳腺原发癌伴广泛导管内癌成分患者，应慎重考虑实施NSM。随后，该团队继续扩大样本量，中位随访84个月，NAC复发率为3.1%，与其他部位的局部复发相比，复发后的5年无病生存率（89.1%）及无远处转移率（96%）均差异具有统计学意义[12]。

2 美学效果

NSM在保证肿瘤学安全性的同时，还能获得良好的美学效果。研究表明，平均随访50.4个月，大多数患者将外观、对称性、颜色、位置和质地评为良好或优秀，73.1%（57/78）的患者表示会再次接受NSM[13]。

乳房对称性是评价美学效果的一个重要标准。一项包含54例接受预防性NSM联合即刻再造的研究显示，中位随访时间42个月，78%患者乳房下皱襞处于同一水平，94%患者乳头和前正中线的距离相似，83%患者达到了预期的效果[14]。另一项研究显示，对26例NSM患者随访6个月，73.1%患者可接受整体乳房外观，67.4% NAC发生外侧移位（79.6%使用外侧切口）[15]。

3 并发症预防及处理

NSM导致的感染、血肿、血清肿等并发症的预防及处理同其他乳房切除术，以下阐述NSM的相关并发症。

3.1 乳头坏死的原因

3.1.1 手术切口不同手术切口的选择会影响NAC血供、手术难易程度及美学效果。1）乳房下皱襞切口保留了NAC皮肤血液供应的完整，且正视时无疤痕，乳头坏死率较低，约为6.82%[16]。但该切口不能充分暴露乳房上部，易造成切除不充分；且一旦放置假体后，原下皱襞切口可能会发生移位。Dent等[17]研究发现，有隆乳、缩乳及乳房上提手术史的患者，选择下皱襞切口行NSM发生并发症的概率更高。2）放射状切口乳头坏死率较低，约为8.25%[16]，该切口便于暴露腋窝及乳房上极，但术后瘢痕较为明显。3）环乳晕切口可充分暴露乳晕后导管，获得较好的美学效果，然而这种切口可能会影响皮瓣和乳晕周围的血液供应，乳头坏死率约为18.10%[16]。Paek等[18]研究发现，在34例对环乳晕切口行NSM联合即刻再造的患者中，仅出现1例需手术干预的并发症，并可通过该切口安全实施NSM。

3.1.2 皮瓣厚度 NSM保留的皮瓣厚度与术后并发症的发生密切相关。研究显示，NSM缺血者的皮瓣厚度薄于未缺血者（P＝0.028），术后NSM厚度＜8.0 mm是缺血的独立预测因素[19]。国内针对最适的皮瓣厚度研究较少，仅保留真皮及皮下血管的NSM是安全的。

NSM术后，NAC通常只能靠毛细血管网供血，但该血管网距乳晕表皮为3～5 mm，术中应注意保护。Yang等[20]对110例NSM患者的研究发现，保留乳头乳晕处皮瓣厚度3～5 mm，无NAC坏死发生。NSM最适的皮瓣厚度选择仍存在争议，多数学者支持沿着浅筋膜层进行分离。研究显示，沿浅筋膜层进行分离后，保留的理想皮瓣厚度根据患者体质量指数不同而有不同，差异具有统计学意义[21]。英国一项研究显示，仅56%患者可见浅筋膜，其存在尚有争议[22]。最理想的皮瓣厚度既要确保切缘阴性，又应该避免缺血风险。

3.1.3 乳头坏死的预防 NAC根据缺血面积共分为0～5级（0：无缺血；1级：部分乳头或乳晕缺血；2级：部分乳头合并部分乳晕区缺血；3级：不伴乳晕缺血的全乳头缺血；4级：全乳头合并部分乳晕缺血；5级：全乳头和乳晕缺血），随缺血程度增加，其坏死率显著增加（P＜0.000 1）[23]。

总之，NSM手术切口选择及保留皮瓣厚度均与乳头坏死的发生率相关。除此以外，术前的患者选择、吸烟、术中使用电刀、长时间牵拉、术后加压过紧等均可引起乳头坏死。有研究显示，较小的TND亦可导致NAC坏死[24]。吲哚菁绿激光血管造影术可实现可视化的术中灌注，降低术后坏死和皮瓣丢失的发生率。通常0～2级缺血无需手术干预，4～5级需行二次手术[23]。

3.2 NAC的感觉异常和疼痛

Yueh等[25]对17例NSM患者的敏感性结果显示，75%的患者术后乳头有感觉。Araco等[26]研究发现，切口选择是唯一与术后NAC感觉异常发生相关的因素。与乳房下皱襞切口相比，乳晕旁切口在术后6个月发生乳头乳晕区感觉异常的风险提高了2.7倍，乳晕区疼痛的风险提高了3.5倍。

3.3 乳头异位

乳头异位多见于放射状切口术后，与瘢痕挛缩有关，以外侧及下方异位多见[16]。轻微异位可通过切除乳晕周围椭圆形或新月形皮肤得以修正，明显的乳头异位可能要移植局部皮瓣或游离乳头治疗[27]。上述并发症的发生率受多种因素影响，如患者的选择、手术医生的操作、乳房再造的时机及方式、术后护理水平等。如何有效降低NSM术后并发症，也是临床医生需要探究的问题。

4 肿瘤复发后的处理

对于NAC复发患者手术切除为首选治疗方法。术后可在局部复发部位进行放疗，但对已行放疗的乳房进行再放疗，被认为是有害的[28]。总之，对复发患者应采取综合性治疗，具体方案的选择取决于患者因素、肿瘤特征、淋巴结状况、复发部位和既往治疗。应指出的是，对复发患者扩切后继续随访发现，与未复发患者相比，转移风险及10年总体生存率差异无统计学意义[8]。