药食同源植物多糖与肠道菌群互作并改善炎症性肠病研究进展△

宋美俊，刘语萌，武俊瑞，刘艳凤，霍金海，史海粟，史琳，王伟明*，乌日娜*

1.沈阳农业大学 食品学院，辽宁 沈阳 110866；

2.辽宁省食品发酵技术工程研究中心，辽宁 沈阳 110866；

3.沈阳市微生物发酵技术创新重点实验室，辽宁 沈阳 110866；

4.黑龙江省中医药科学院，黑龙江 哈尔滨 150036

多糖作为一种生物活性大分子，通常由10 个以上的单糖通过糖苷键连接而成，是药食同源植物的主要活性成分之一。目前，从药食同源中药（包括党参、蒲公英、黄芪、黄精等）中提取出的多糖已超过100 种，主要由阿拉伯糖、葡萄糖、鼠李糖和半乳糖等组成，具有降血糖、抗氧化、抗肿瘤、免疫调节、抗病毒等生物活性[1]，广泛应用于食品、医学、生命科学等领域。

肠道菌群是寄生在肠道内的微生物群落的总称，主要由益生菌、中性菌和病原菌组成，可以通过转化能量物质、分泌神经递质生成能够维持机体生理功能稳态和健康的维生素、短链脂肪酸（SCFAs）等物质。人体肠道菌群的组成随着营养状况、生活方式、遗传因素等的改变而变化，影响胰岛素抵抗、胆汁酸代谢、炎症反应，并与糖尿病、消化道疾病、心血管疾病、肥胖的发生密切相关。

炎症性肠病主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎2 种形式。溃疡性结肠炎主要表现为从直肠向结肠延伸形成不同程度的弥漫性黏膜炎症[2]。克罗恩病可引起跨壁炎症，并影响胃肠道健康，特点是巨噬细胞聚集，经常形成非干酪肉芽肿，常发于末端回肠或肛周区域，呈非连续性。与溃疡性结肠炎不同，克罗恩病通常伴有脓肿、瘘和狭窄等并发症。在慢性炎症性肠病的发生和发展过程中，微生物尤其是共生菌群与宿主防御反应之间的动态平衡在维持肠黏膜稳态中起着至关重要的作用。机体缺乏分解多糖的酶，但是肠道菌群可以通过分泌的糖苷水解酶、裂解酶和脂酶等对多糖进行分解，进而生成各种有益代谢产物，如SCFAs 等，为宿主肠道上皮细胞提供能量来源和营养物质。同时多糖也能有效调控肠道菌群的组成与功能特性，并调节细胞因子的表达水平，改善炎症性肠病。本文综述了药食同源植物多糖对肠道菌群的调节及基于肠道菌群改善炎症性肠病的研究进展，为研究药食同源植物多糖通过调节肠道菌群治疗炎症性肠病的作用机制提供参考。

1 药食同源植物多糖与肠道菌群的互作机制

药食同源植物多糖与肠道菌群的互作机制主要表现在2 个方面：1）肠道菌群分解药食同源植物多糖；2）药食同源植物多糖重塑肠道菌群。其中药食同源植物多糖主要通过调节炎症因子、代谢产物、代谢通路3个方面进行肠道菌群的重塑（图1）。

图1 药食同源植物多糖与肠道菌群互作机制

1.1 肠道菌群对药食同源植物多糖的分解

药食同源植物多糖一直被认为是中药成分中与肠道菌群相互作用最主要的物质。消化酶主要有蛋白酶、分解酶、脂肪酶、核糖核酸酶，常见的有胰蛋白酶、胃蛋白酶、羧肽酶等。多数药食同源植物多糖不被胃肠道中的消化酶消化分解，在人体中的生物利用率较低[3]，当其到达结肠后，可被肠道菌群产生的酶类所分解，提高生物利用率，并能通过代谢产生对人体健康有益的代谢产物，如SCFAs等[4-5]。厚壁菌门和拟杆菌门是肠道中最优势的菌群，占微生物总数的80%以上。厚壁菌门和拟杆菌门中含有大量的糖苷水解酶，可以帮助消化胃肠道中不可消化的多糖[6]。厚壁菌门属于革兰阳性菌，通过代谢碳水化合物产生丁酸盐，利于能量代谢、保护肠黏膜和增强免疫功能[7]。肠道菌群分解药食同源植物多糖产生SCFAs 的途径见图2。研究表明，肠道微生物可以降解鼠李糖产生丙酸，拟杆菌在近端结肠降解阿拉伯糖的较大聚合物（己糖或更多）为较小的片段，并增加乙酸、丙酸和乳酸的产生，普雷沃氏菌在小肠中可发酵木聚糖进而增加丁酸盐的产量[8]，而黄精多糖主要由鼠李糖、阿拉伯糖和木糖组成，因此可以推断黄精多糖可能被肠道中的厚壁菌门和拟杆菌门降解为单糖，并发酵产生SCFAs[6]。结肠远端缺乏可发酵的碳水化合物，微生物会对蛋白质进行发酵，将产生有毒化合物并使病原微生物增殖。为最大限度地减少蛋白质发酵，可增加药食同源植物多糖摄入量，维持肠道健康[8]。此外还有研究表明，肠道菌群降解药食同源植物多糖可能与其结构有关。Huang 等[9]利用乳杆菌体外发酵龙眼多糖，发现未发酵龙眼多糖与发酵龙眼多糖的总糖质量分数分别为78.42%和69.31%，与未发酵龙眼多糖相比，发酵龙眼多糖的相对分子质量较低，中性糖、糖醛酸和葡萄糖的含量较低，阿拉伯糖、半乳糖、鼠李糖和甘露糖的含量较高，这说明龙眼多糖被乳杆菌发酵分解利用，并增加SCFAs 与乙酸的含量。利用肠道菌群体外发酵山楂多糖，推测葡萄糖和半乳糖的发酵引起乙酸和丁酸的增加，而异丁酸、正戊酸和异戊酸的量在发酵过程中处于较低水平[10]。

图2 肠道菌群分解药食同源植物多糖产生SCFAs途径

1.2 药食同源植物多糖对肠道菌群的重塑

肠道菌群在人体利用多糖的过程中发挥着非常重要的作用。药食同源植物多糖经肠道菌群发酵产生代谢产物如SCFAs、丁酸等，这些代谢产物作为肠道菌群的营养来源促进肠道菌群生长繁殖[11]，进一步参与机体的能量代谢、免疫应答等过程；同时也对宿主肠道菌群的丰度产生重要影响[12]。

1.2.1 药食同源植物多糖的组成对肠道菌群的影响 研究表明，药食同源植物多糖对肠道菌群的调节受多糖中的糖含量、相对分子质量、单糖组成、分支程度和水溶性等的影响。黄芪多糖由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸、鼠李糖和甘露糖组成，能够有效增加抗生素相关性腹泻（AAD）大鼠肠道假单胞菌的相对丰度，降低异球菌和粪球菌的相对丰度[17]。SY01-21、SY01-22、SY01-23 是从桑叶中分离得到的3 种均质多糖，均含有鼠李糖、半乳糖和阿拉伯糖，而SY01-22 含有半乳糖醛酸、葡萄糖和木糖，SY01-23 含有葡萄糖醛酸。生物活性检测表明，SY01-23对卵形拟杆菌（BO）和纤维素类拟杆菌（BC）的作用远优于SY01-21和SY01-22[24]。山楂多糖HAW1-2 由阿拉伯糖、半乳糖和葡萄糖组成，生物活性实验表明，HAW1-2 能显著促进多形拟杆菌（BT）、长双歧杆菌（BL）和BO 的生长[20]。玉竹多糖的单糖组成为鼠李糖、甘露糖、木糖和阿拉伯糖，能降低高脂饮食诱导的肥胖大鼠肠道中梭状芽孢杆菌、肠球菌、粪杆菌、乳球菌的相对丰度[21-22]。人参多糖由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸、鼠李糖和甘露糖组成，能有效增加AAD小鼠肠道中乳酸杆菌、乳球菌和链球菌的相对丰度，降低拟杆菌的相对丰度[13]。山药多糖由核糖、鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、葡萄糖和半乳糖组成，能有效逆转葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠肠道中厚壁菌门与拟杆菌门的比例，并降低另枝菌属、螺杆菌属的丰度，提高罗氏菌属、杜氏杆菌属和丁酸杆菌的丰度[23]。当白扁豆多糖在MRS培养基中的添加量＜0.2% 时能促进嗜酸乳杆菌（LA5）的增殖，且随着多糖浓度的增加促增殖作用加强；但是随着代谢产物的积累，最终会导致LA5增殖受限[25]。党参多糖是一种潜在的益生元，能同时刺激双歧杆菌属、乳杆菌属和阿克曼氏菌属3 种重要益生菌的生长，抑制病原菌的生长，其刺激双歧杆菌属的生长与富含胰岛素型果聚糖有关[16-17]。除了上述的5 种主要菌门外，药食同源多糖还能有效抑制金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌等的生长，如花椒多糖能有效抑制金黄色葡萄球菌的生长[29]，余甘子、桃仁和槐花多糖能有效抑制金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、枯草芽孢杆菌的生长[26-28]，菊花多糖使条件致病菌大肠埃希氏菌、肠球菌和普雷沃氏菌的丰度降低[30]，玉竹多糖对致病菌金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌和大肠埃希氏菌具有抗菌活性[22]（表1）。

表1 药食同源植物多糖改变肠道菌群丰度

1.2.2 药食同源植物多糖重塑肠道菌群作用机制

1.2.2.1 通过炎症因子重塑肠道菌群 2019 年《肠外肠内营养学名词》[31]中规范炎症因子为参与炎症反应的各种细胞因子。炎症因子是一种由外周免疫细胞及神经胶质细胞产生的多肽类物质，可与相应靶细胞表面的受体结合，传递生物信息，介导免疫和炎症反应。辅助性T 细胞1（TH1）、TH2、TH17 和调节性T 细胞是最重要的免疫细胞。TH1 产生γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2）和肿瘤坏死因子-β（TNF-β），主要与细胞内细菌和病毒的杀灭有关。TH2 产生IL-4、IL-5、IL-6 和IL-13，通常与寄生虫和过敏反应有关。TH17 产生IL-17、TNF-α、IL-22 和IFN-γ。其中IL-17 是参与炎症反应的主要细胞因子，能提高宿主对细菌感染的防御能力[32-33]。药食同源植物多糖能通过调节IL-4、IL-6、TNF-α等炎症因子改善肠道菌群。百合多糖通过抑制脂多糖和血清炎症因子IL-6、TNF-α含量的增加，进而抑制细胞内炎症因子的释放，提高回肠组织分泌型免疫球蛋白的含量，并通过扶植肠道内有益菌、抑制有害菌调节肠道菌群[34]。马齿苋多糖有效地增加溃疡性结肠炎小鼠体内双歧杆菌丰度，通过抑制核转录因子-κB（NF-κB）、减少肠黏膜中的促炎因子TNF-α和IL-6的分泌、增加抗炎因子IL-10的分泌实现其抗炎作用，恢复肠道免疫功能，调整肠道菌群失调[35]。

1.2.2.2 通过代谢产物重塑肠道菌群 在人类基因组所编码的300 万个基因中，微生物在人体组织细胞中编码23 000 个基因，产生数千种代谢产物，影响宿主健康[36]。许多微生物群的功能依赖于特定代谢产物的产生，如细菌素、SCFAs、氨基酸、维生素和群体感应自诱导剂。这些分子可能参与抑制病原体增殖（通过影响侵袭或细胞膜的完整性）、激活宿主先天免疫反应或保护功能。龙眼多糖经肠道菌群分解所产生的SCFAs 刺激了宿主的免疫应答，随着免疫球蛋白A（IgA）、IgG、IgM、IL-6、IFN-γ、转化生长因子-β（TGF-β）等免疫指标的升高[37]。山药多糖能提高大鼠消化液中乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯的含量及肠道有益微生物群如淀粉乳杆菌的丰度，降低异丁酸含量，抑制细菌病原体的生长[38]。

SCFAs是肠道微生物代谢产物中最丰富的一类，主要包括乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯（比例为3∶1∶1）。这些代谢产物参与G 蛋白偶联受体（GPRS）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂功能（HDACI）相互作用的多种效应。这些效应使SCFAs 在基因调节、蛋白质稳定和通路激活等方面发挥作用[39]。桑葚多糖经体外粪便发酵后显著增加拟杆菌门的丰度，并降低厚壁菌门的丰度，同时发酵液中SCFAs 和乙酸、丙酸、丁酸均显著升高[40]。肉苁蓉粗多糖通过增加肠道有益菌群数量，同时提高SCFAs 的产量来调节肠道菌群多样性[41]。龙眼多糖对小鼠典型肠道免疫指标有明显改善作用。多组学网络分析表明，龙眼多糖的摄入引起肠道微生物区系和肠道代谢产物的变化，促进了假龙双歧杆菌、迷香魏氏杆菌、枯草芽孢杆菌、金氏副芽孢杆菌、沙氏粘霉、木糖葡萄球菌、戊糖片球菌、腐生葡萄球菌、鱼腥草副芽孢杆菌、脆弱类杆菌、解淀粉芽孢杆菌、隐花泽泻杆菌、齿形臭杆菌和排泄副芽孢杆菌的生长，这些菌通过脂肪酸生物合成的微生物代谢途径产生乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs[37]。

1.2.2.3 通过代谢通路重塑肠道菌群 小鼠肠道微生物的代谢物主要为苯类、吲哚类、碳水化合物类、氨基酸类、脂肪酸类物质，代谢通路主要包括色氨酸代谢、酪氨酸苯丙氨酸代谢、脂肪酸代谢、糖代谢、嘌呤嘧啶代谢等[42]。对环磷酰胺（CTX）诱导的免疫缺陷小鼠粪便样品进行非靶向代谢组学分析，发现西洋参人参多糖（AGP_AGG）显著影响不饱和脂肪酸的生物合成、苯丙氨酸、嘌呤和甘油磷脂的代谢，并逆转双歧杆菌属等8 个属的相对丰度[43]。菊粉通过调节苯丙氨酸代谢、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成、亚油酸代谢、甘油磷脂代谢、鞘脂代谢、嘧啶代谢和精氨酸生物合成8 个代谢途径降低代谢紊乱，并有效改善肠道微生物组成[44]。

此外，药食同源植物多糖可以通过Janus酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信号转导及转录激活因子（STAT）、NF-κB等信号通路重塑肠道菌群。JAK/STAT信号通路是细胞功能的中心通信节点之一。JAK/STAT信号通路中已发现50 多种细胞因子和生长因子，能介导多种下游事件，包括造血、免疫适应等，而其组分的丢失或突变会造成结肠组织损伤[45]。氧化剂能分泌IL-6、IL-1、IL-4 等炎性细胞因子并降解NF-κB抑制剂（IκB），激活NF-κB 信号通路，在炎症性肠病组织损伤、修复和炎症发生过程中起重要作用[46-48]。山药多糖显著抑制了DSS刺激激活的炎症信号通路，如NF-κB、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）、JAK-STAT 信号通路，并通过上调髓样分化因子88（MyD88）的依赖性途径，减轻了DSS 诱导的结肠炎小鼠的肠道菌群失调，重塑了小鼠肠道菌群结构[23]。鱼腥草多糖可以减少Toll 样受体的表达，抑制NF-κB 信号通路的激活，减轻甲型流感病毒H1N1 感染小鼠的炎症反应，同时降低小鼠肠道中芽孢杆菌和弧菌的丰度[49-50]。

2 药食同源植物多糖通过肠道菌群改善炎症性肠病

炎症性肠病是胃肠道的特发性慢性疾病，传统上根据其表型分为溃疡性结肠炎和克罗恩病。溃疡性结肠炎是炎症性肠病最主要的类型，发病率为0.007 6%～0.024 6%，其次为克罗恩病，发病率为0.003 6%～0.021 4[51]。过去的20 年中，炎症性肠病在北美和欧洲的患病人数约370 万人，在中国和印度等发展中国家的患病率有所上升[52]。

目前研究表明，药食同源植物多糖通过调控肠道内炎症因子治疗炎症性肠病。在三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠炎小鼠模型中，茯苓羧甲基多糖（CMP33）能降低炎症性肠病小鼠结肠组织和血清中促炎性细胞因子水平，提高抗炎性细胞因子水平。通过蛋白质组学和代谢组学的综合分析，发现了潜在的蛋白质代谢途径（PMP），大剂量CMP33治疗组的PMP 为2-羟基丁酸→（丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰水解酶）→谷胱甘肽→白蛋白→睾酮→转甲状腺素蛋白→二氢睾酮；小剂量CMP33 组的PMP 为：（YY 肽、脂肪酸结合蛋白2、人线粒体羟甲基戊二酸单酰辅酶A合酶2）→油酸→转甲状腺素蛋白→二氢睾酮，对小鼠的炎症性肠病具有保护作用[23]。此外药食同源植物多糖还通过调节双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌等杆菌属的菌群分度，改善溃疡性结肠炎小鼠的肠道菌群紊乱，以达到缓解疾病的效果。

2.1 溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎可能由多种因素引起，如环境、遗传、免疫和心理因素，目前尚无治愈方法，其中炎症性损伤是结肠炎的重要病理过程，包括过度氧化应激和炎症因子分泌异常[53]。肠道菌群的屏障、代谢及平衡在调节溃疡性结肠炎发病过程中起着关键作用。研究表明，入侵溃疡性结肠炎患者末端回肠和结肠的微生物为促炎菌肠出血性大肠埃希氏菌（EHEC）和弯曲杆菌，均为肠杆菌科成员[52]。在活动性溃疡性结肠炎患者中，来自XIVA 和IV 梭菌簇的细菌数量较少[54]。用荧光原位杂交法分析的粪便样品未发现抗炎乳酸菌和乳酸片球菌。然而，随着溃疡性结肠炎的缓解，这些菌株又出现了[55]。这说明乳酸菌在缓解溃疡性结肠炎过程中发挥重要作用。肠道菌群还可通过免疫系统（主要是大脑中的小胶质细胞）和循环代谢物（如神经递质）与中枢神经系统相互作用，研究人员从肠道微生物组、血清代谢组学和血清蛋白质组学方面研究发现患有溃疡性结肠炎的抑郁、焦虑患者粪便微生物群落丰富度和多样性较低、肠道微生物区系紊乱，如乳杆菌属和梭状芽孢杆菌属丰度上升、代谢紊乱，进而减少血液中的免疫相关蛋白，促使炎症的发生，并传递到大脑影响患者心态，通过预防性给药2-脱氧-D-核糖和L-哌酚酸能显著减轻结肠炎小鼠的抑郁行为并缓解结肠炎[56]。

2.1.1 山药多糖 山药在中国被用作膳食补充剂和传统草药，其中多糖是山药的主要生物活性成分。已有研究表明，山药多糖具有免疫刺激、调血脂等生物学效应。结合补充山药有助于缓解氨苄西林诱导的肠道微生物群紊乱和山药非淀粉多糖通过NF-κB 信号通路激活巨噬细胞RAW264.7 的研究结果[57]，推测山药多糖通过调节肠道微生物群组成和肠道免疫应答改善溃疡性结肠炎，主要通过调节肠道内杆菌属的丰度。

对于DSS 诱导的结肠炎小鼠，山药多糖能够降低小鼠肠道中Alistipes、幽门螺杆菌和未知肠杆菌科的水平，但提高了鼠杆菌、玫瑰杆菌和杜氏杆菌的水平，并改善了柱状上皮结构，补充了杯状细胞，减少了炎性细胞的浸润，表明山药多糖减轻了DSS诱导的结肠炎小鼠的肠道微生物群失调，并调节肠道微生物群的组成，减轻DSS 诱导的结肠炎小鼠的炎症反应[23]。山药多糖与菊粉多糖复合喂养TNBS诱导的溃疡性结肠炎大鼠，发现复合多糖有效逆转变形杆菌、拟杆菌和Firmicutes的丰度，并通过改善基本代谢和减少氧化应激、细胞运动、信号转导、外源性生物降解和代谢改善溃疡性结肠炎症状[58]。山药多糖通过提高DSS 诱导结肠炎小鼠肠道内有益菌乳酸杆菌属和罗斯氏菌属的相对丰度、厚壁菌门和拟杆菌门的丰度比值，降低有害菌拟杆菌属和另支菌属的相对丰度，降低小鼠促炎因子TNF-α的分泌水平，改善小鼠溃疡性结肠炎。

2.1.2 党参多糖 党参的主要活性成分是多糖、木脂素和聚乙炔[59]，因其具有免疫调节、抗氧化、抗肿瘤、抗疲劳和益生元等生物活性而备受关注[60]。党参与黄芪多糖联合可治疗DSS诱导的结肠炎小鼠，有效缓解小鼠体质量下降，抑制IL-1β、TNF-α、IL-6等细胞因子的分泌，参与结肠炎小鼠微生物群结构重构（如壁面菌、拟杆菌和变形杆菌），恢复结肠黏膜损伤[53]。Jing等[17]研究表明，党参多糖通过上调双歧杆菌、乳酸杆菌和阿克曼氏菌的丰度，下调脱硫弧菌、阿里斯蒂普菌和螺杆菌的丰度，恢复结肠炎小鼠的肠道稳态。肠道微生物群利用其编码的代谢酶促进党参多糖分解为小分子多糖，促进SCFAs 的产生，为结肠提供充足的能量。同时党参多糖还可以通过促进抗炎细胞因子的表达和抑制促炎细胞因子的分泌，平衡异常的Th17/调节性T细胞（Tregs），增强机体的免疫应答，抑制病原菌的定植，达到抗炎、抗菌和保持肠黏膜完整性的作用。

2.1.3 菊粉 果聚糖在菊科的许多成员中起到储存聚合物的作用，如菊苣、蒲公英和菊芋。菊粉是从菊苣中提取的一种由β(2→1) 糖苷键连接的果糖基单元组成的天然果聚糖。由于其β-构型不能被哺乳动物的消化酶水解，菊粉通常被肠道微生物发酵成SCFAs，这些SCFAs 对肠道具有重要作用，包括促进抗炎调节性T 细胞的生成和一些有益细菌的增殖，如乳酸菌和双歧杆菌[61-62]。

Liu等[63]对DSS 诱导的溃疡性结肠炎小鼠研究发现，菊粉能够增加肠道菌群的丰度和多样性，提高有益菌的含量，改善小鼠肠炎。在粪便微生物区系的研究中，菊粉特异性地介导乳酸菌群和梭菌簇Ⅳ的减少，而梭菌簇的丰度与大鼠结肠炎症状呈正相关，随着菊粉在肠道内的分解，梭菌簇丰度降低，减轻大鼠结肠炎症状[64]。但是长期摄入菊粉会加重DSS 所致O 型春季大鼠肠道损伤和炎症反应，这与结肠醋酸酯水平降低、肠道微生物多样性降低和组成改变有关[65]。

2.1.4 其他药食同源植物多糖 枸杞多糖具有抗炎、抗氧化、调节免疫等功效，体外研究表明，枸杞多糖可以促进双歧杆菌和乳酸菌的增殖，能够使DSS 诱导的溃疡性结肠炎小鼠肠道内乳杆菌属、毛螺菌属、产丁酸球菌属和S24-7 菌属的丰度增高、丁酸含量升高、结肠长度增加，并缓解小鼠肠道炎症[66]。蒲公英多糖能通过促进S24-7菌属和放线菌属的富集，降低厌氧菌、肠球菌、肠杆菌科和消化链球菌科的丰度及调节脂肪酸降解改善DSS 诱导的小鼠溃疡性结肠炎[67]。Zhang 等[68]对肠癌细胞ct-26 诱导的荷瘤小鼠进行粪菌移植处理，发现甘草多糖能够有效抑制肿瘤的生长和转移。鱼腥草多糖具有抗炎、抗菌、保护肠道等功能特性。鱼腥草多糖显著降低了结肠炎小鼠肠道内拟杆菌门与变形菌门的丰度，调节肠道菌群紊乱，同时降低小鼠血清中促炎因子IFN-γ、IL-1β、IL-6 和TNF-α的水平，缓解小鼠溃疡性结肠炎[69]。马齿苋多糖是中药益生元制剂，能显著促进双歧杆菌的生长。马齿苋多糖能够使DSS 诱导的溃疡性结肠炎小鼠肠道内由厌氧菌产生的挥发性脂肪酸含量恢复正常水平，降低肠杆菌的含量，有效缓解小鼠溃疡性结肠炎[70]。

2.2 克罗恩病

克罗恩病是炎症性肠病的一种亚型，可发生在胃肠道的任何部分，并导致并发症的发生如异常的免疫反应和肠梗阻等。克罗恩病的发病机制涉及宿主遗传、宿主免疫失调和环境因素等，其中最重要的为人类肠道微生物群改变。人肠道通过改变微生物组成提供抗原，导致宿主-微生物失衡，造成肠道和免疫稳态紊乱。在遗传易感宿主中，侵袭性T 细胞介导的免疫反应导致克罗恩病肠道炎症[71]。一项从多个胃肠道部位收集样本的研究显示，细菌组成的变化（韦氏菌科、巴氏杆菌科、肠杆菌科和梭杆菌科丰度的增加）与黏膜炎症水平密切相关，这揭示了直肠黏膜相关微生物组图谱为克罗恩病的早期诊断提供了可靠的生物标志物[72]。

目前有关药食同源植物多糖缓解克罗恩病的研究较少，克罗恩病患者的微生物区系以牧草科、面纱科、奈瑟科、梭菌科和大肠杆菌为主；与健康成人相比拟杆菌属、梭状芽孢杆菌属、粪杆菌属、紫檀属、白毛属、瘤胃球菌属和流线型螺旋体科的丰度下降[73]。研究人员采用16S rRNA二代测序（NGS）对微生物区系进行分析。发现与对照组相比克罗恩病患者体内肠球菌属的数量显著增加，双歧杆菌、罗氏菌、粪杆菌、金黄色葡萄球菌、瘤胃球菌和面纱菌科的数量减少[74]。Lewis 等[75]检查了90 名年龄＜22 岁的克罗恩病患者，发现这些患者体内的普氏杆菌、真杆菌、臭杆菌、阿克曼氏菌、玫瑰珠菌、副珠藻、泽泻菌、球菌、多利亚菌和瘤胃球菌的相对丰度减少，大肠埃希氏菌、克雷伯菌、肠球菌和韦氏菌丰度增加。招募10 名活动性克罗恩病患者，每天给予15 g 低聚果糖（菊粉）3 周，发现菊粉治疗导致克罗恩病的活动性显著降低，同时粪便中双歧杆菌浓度增加[76]。De Preter 等[77]对67 例非活动期和中性活动期的克罗恩病患者进行双盲随机安慰剂对照试验，发现富寡果糖菊粉治疗组中，长梭菌数量和碳水化合物发酵产物丁酸脂、乙醛含量显著增加。另一项研究表明，富寡果糖菊粉治疗4 周后，通过使优势微生物中的瘤胃球菌显著减少，长双歧杆菌数量显著增加，可缓解克罗恩病[78]。

3 药食同源植物多糖与菌群组成合生元改善炎症性肠病

2001 年，联合国粮食及农业组织/世界卫生组织联合专家咨询会将益生菌定义为“活的微生物，当给予足够数量的益生菌时，会给宿主带来健康益处”[79]。特定的细菌可以通过阻止病原微生物在肠道中定植，以及其自身的抗炎特性对炎症性肠病起保护作用[80]。益生元是不可消化的、选择性发酵的成分，会使肠道微生物区系的活动和组成发生变化，并维持宿主健康[81]。合生元是同时含有益生菌和益生元的产品，比单独使用益生菌或益生元维持肠道健康和功能更有效。合生元有助于降低不良代谢物（包括亚硝胺）的浓度、灭活致癌物、防止各种病因的便秘和腹泻、减少有害微生物群，如产气荚膜梭菌和其他内源性病原菌[82]。益生菌和益生元联合是治疗炎症性肠病的一种新途径。最常见的合生元包括乳酸菌GG 和/或双歧杆菌与低聚果糖和/或菊粉的组合。

合生元制剂诱导结肠CD4+T 细胞的变化、丁酸和乙酸的浓度的改变，并提高黏膜微生物多样性。Moser 等[83]研究表明，炎症性肠病患者每天2 次、连续4 周服用益生元（玉米淀粉、麦芽糊精、菊粉、低聚果糖）和多株益生菌（干酪乳杆菌W56、嗜酸乳杆菌W22、副干酪乳杆菌W20、唾液乳杆菌W24、植物乳杆菌W62、乳酸乳球菌W19、乳酸乳球菌B 和双歧杆菌W23）组成的合生元制剂，可引起结肠分化决定族抗原4 阳性T 细胞（CD4+T）数量减少，微生物多样性增加，肠内SCFAs、丁酸和乙酸水平增加。此外，研究还发现患者肠道中连蛋白浓度降低，且黏膜屏障功能有所改善。这说明CD4+T 细胞数量的减少会增加结肠黏膜的抗炎作用，可作为黏膜屏障健康的一个指标。

临床试验证明，使用菊粉与不同菌种组成的合生元能通过改变溃疡性肠炎患者的血清炎症因子、肠黏膜上益生菌浓度有效改善疾病症状。Steed 等[84]评估了由BL、菊粉与低聚果糖混合组成的合生元对35 名活动性溃疡性结肠炎受试者的影响。活动性溃疡性结肠炎患者接受6 个月的每日6 g 的合生元或安慰剂。结果表明，与安慰剂组相比，合生元组患者的溃疡性结肠炎症状显著改善，肠道双歧杆菌种类增加，黏膜标本中TNF-α表达量在3 个月后显著下降，但在6 个月后趋于平稳。Furrie 等[85]对活动性溃疡性结肠炎患者补充活长孢霉2×1011CFU 和益生元6 g（低聚果糖、菊粉混合物），每日2 次，连续4周。结果发现合生元组和安慰剂组的临床活动差异无统计学意义，但合生元组患者直肠黏膜标本内镜评分和组织病理学活动显著降低，血清C 反应蛋白和黏膜人β-防御素2（HBD2）、HBD3、HBD4、TNF-α和IL-1α显著降低，肠黏膜上的双歧杆菌增加了42倍[86-87]。

4 结语与展望

药食同源植物多糖通过对NF-κB、PI3K-Akt、JAK-STAT 等炎症信号通路，SCFAs、丁酸、乙酸等代谢产物及IL-4、IL-6、TNF-α等炎症因子调节和重塑肠道菌群。肠道菌群利用代谢产物分解药食同源植物多糖，如此在肠道内形成小循环，并改善炎症性肠病。同时，药食同源植物多糖作为益生元，与益生菌共同组成合生元，通过对溃疡性结肠炎患者的血清炎症因子、肠黏膜上益生菌浓度的调节，减少CD4+T 细胞数量，改善炎症症状。通过多种干预措施修复肠道菌群失衡、增加微生物多样性是缓解炎症性肠病的关键。目前肠道菌群已成为药物治疗的新靶点，这也是益生菌和益生元广泛应用的原因。益生菌和益生元的协同作用被认为比2 种单独的成分更有效地预防和治疗肠道、免疫疾病。虽然益生菌或益生元单独治疗炎症性肠病有效性的研究已多有报道，但目前关于合生元应用的研究较少。合生元补充剂的开发是对免疫相关疾病预防或治疗的新策略，但也需要进一步的研究来证明益生菌和益生元结合的健康效应[88]。