基于中药药物警戒思想探讨朱砂的合理使用

李高玺，时 磊

(郑州大学第五附属医院 药学部，河南 郑州 450052)

中药药物警戒实践的发生、发展过程，与我国先民对中药“毒”的理解密切相关。“毒”是中药药性理论与用药安全的重要核心，也是中药发挥功效的关键。我国古人对药物“毒”的认识与记载延续至今。张冰等[1]认为，中药药物警戒的实践，主要包括药物的“识毒-用毒-防毒-解毒”四个方面。传统中药中的“毒”，分为两个方面，广义的“毒”和狭义的“毒”，其中广义“毒”包含狭义中“毒”，如对广义“毒”的认知，传统中医药典籍常将其分为4个方面[2]：①“毒”是药物的总称，如 “神农尝百草，一日而遇七十毒”，这里的“毒”指的是药[3]；②“毒”是药物的偏性，如张景岳认为“药以治病，因毒为能”[4]；③“毒”是造成人体伤害的物质，会导致不良反应，也特指狭义的“毒”，隋代医家巢元方认为“凡药物云有毒及有大毒者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人”[5]，此处的“毒”表示药物所含的毒性物质；④“毒”是指药物的烈性程度，如《中华本草》将中药分级为极毒、大毒、有毒、小毒等[6]，《素问·五常政大论》载：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九。”[7]明清本草典籍中对于中药毒性的分级延续了《证类本草》的记载，将药物毒性级别分为大毒、有毒、小毒、微毒[13-14]。说明早在数千年前，古代医药家就将不同的药物按照其毒性强弱分级，提出了毒性药物临床使用的内涵，这些理论指导着后世临床的合理用药。

朱砂，又称丹砂、辰砂，始载于《神农本草经》，列为上品。朱砂为硫化物类矿物辰砂族辰砂，主含硫化汞(HgS)。中医认为朱砂其味甘微寒，有毒，归心经。朱砂能清心镇惊安神、明目解毒，临床中常被用于治疗心悸易惊、失眠多梦等心火亢旺之症[8]，被广泛用于临床治疗各类疾病，像安宫牛黄丸、天王补心丸等安神类制剂中均含有朱砂。现代药理毒理学研究表明，朱砂产生毒性的主要原因是其中含有的硫化汞，硫化汞具有较强毒性，当人体长期服用朱砂及其成方制剂时，会造成汞元素在体内蓄积，进而产生毒副作用。在朱砂的认识及使用历程中，中国古代医药学家对于朱砂毒性的合理使用进行过很多探索。中医从开始使用朱砂到发现朱砂的“毒”，经历了很长的时间。现阶段，临床中如何安全合理使用朱砂是一个值得关注的问题。本研究在传统中药药物警戒思想指导下，基于“识毒-用毒-防毒-解毒”警戒实践，结合相关文献记载探究“识、用、防、解”朱砂“毒”的警戒思想；对朱砂临床合理应用提出探索性思考，以期对临床合理使用朱砂及其复方制剂提供参考。

1 识朱砂

1.1 古代沿革

中药药物警戒思想中的“识毒”过程经历了不少波折，但经过不断深入和完善，越来越客观，对于药物朱砂毒性的认识也是如此。朱砂的使用历史非常悠久，《神农本草经》载：“丹砂，味甘，微寒，无毒，主身体五脏百病，养精神，安魂魄，益气，明目。”[9]该书认为朱砂无毒，主要原因是秦汉时期，人们受到黄老学说影响，对于服饵成仙较为迷信，在此风气下，道士炼丹术盛行，朱砂是炼丹术士炼制仙丹的重要原料之一，在道家理论指导下，道士们认为服饵仙丹可以长生。受此思想的影响，人们对于朱砂毒性的认识比较局限，这也是当时社会风气的一种侧面体现。《神农本草经》是本草著作中对后世影响较大的一部典籍，书中关于药物的阐述和总结深刻影响着后世的本草学者。

魏晋南北朝时期，炼丹服石之风盛行，葛洪是东晋时期著名的道士、道医兼道教学者，据《抱朴子内篇》记载：“五石者，丹砂、雄黄、白礜、曾青、慈石也。”葛洪提出朱砂煅烧后会化成水银，但对于朱砂化为水银后会产生毒性无相关论述，多从朱砂功效方面探讨，致使朱砂作为丹药材料的一种被大范围服食[10]。著名医药学家陶弘景，也认为朱砂“无毒，益精神，悦泽人面，久服轻身神仙”[24]。但随着认识的深入，有个别医家发现朱砂有毒，如《吴普本草》记载朱砂“有毒，能化朱成水银”。

唐宋金元时期，本草典籍中对朱砂有毒的记载开始增多。如甄权言：“丹砂，大毒，若经伏火及一切烹炼，毒等砒硇，服之必毙。”[20]《日华子本草》载：“凉，微毒。”[11]而认为朱砂无毒的著作也较多，代表人物如唐慎微就认为“丹砂，味甘，微寒，无毒”[12]。此时，关于朱砂有毒的观点尚未完全统一，具有较大争议。

明清时期的中药药物警戒思想已经相对完善，明清时期医药典籍汇聚了历代的药物警戒思想之大成，为现代临床安全合理用药提供了借鉴和指导[13-14]。明清前期，国家繁荣昌盛，医药学取得了长足发展。本草医家对于药物的认识更加客观，开始注重药物安全，对于药物毒性的认识变得深刻。不少明代本草典籍，纠正了前人对于朱砂无毒的谬误，开始统一记载朱砂具有毒性。如张景岳：朱砂“味微甘，性寒，有大毒。”[4]陈嘉谟：“丹砂，味甘，气微寒，生饵无毒，炼服杀人。”[15]缪希雍：“丹砂本禀地二之火气以生，而兼得乎天七之气以成，色赤法火，中含水液，为龙为汞，亦曰阴精。七为阳火之少，故味甘微寒而无毒，盖指生砂而言也。”[16]汪昂认为朱砂“多服令人痴呆”[17]；吴仪洛记录朱砂“独用多用，令人呆闷”[35]；李中梓指出“丹砂炼者大热有毒，勿宜多用。自唐世太平日久，高粱之家，弗得其理，惑于方士，都致损身，习俗成风，至今未己，斯民何辜，蒙此惨祸。吾愿好事者慎之。”[18]《本草纲目》《本草品汇精要》等书中都有服用朱砂、水银致死的记录[23]。此时，诸多医家已不再迷信长生不老，对朱砂“毒”有了客观理性的认识，是“识朱砂毒”的一大进步[20]。

1.2 现代毒理研究

近现代中药学将朱砂列为有毒中药，警示临床使用时忌火煅；现代药理毒理研究也表明朱砂具有严重毒性。朱砂所含汞是人体非必需元素，当长期、大量服用朱砂或者接触朱砂时会导致汞中毒。有研究发现，人体对甲基汞几乎可完全吸收，造成严重蓄积[21]。朱砂的主要成分是无机汞，汞元素在pH=7、37 ℃ 的环境中与甲基物质反应能生成甲基汞，甲基汞具有剧毒，当人内服朱砂或含朱砂制剂时，就会增加甲基汞的中毒概率。当汞元素进入人体后，能透过生物膜进入红细胞，与血红蛋白的硫基(-SH)相结合，随血液循环进入人体各组织器官中，人体脏腑中的肝肾、心脏、大脑和消化系统和生殖系统在对汞元素代谢时都有可能蓄集汞[22]。经动物实验表明，口服朱砂后，朱砂的吸收半衰期为0.2 h，血液中出现汞元素的峰值时间为11 h，汞在人体内半衰期为65～70天，可见服用朱砂后排泄缓慢，极易蓄积中毒，当汞含量达到100 mg时，人体就会出现感觉障碍，严重者可出现神经毒性，甚至出现循环衰竭导致死亡[19]。

经呼吸道吸收汞蒸气或朱砂煎煮内服由胃肠道大量吸收等而导致的急性毒性是临床常见汞中毒的原因，长期口服朱砂及含朱砂制剂是汞蓄积性中毒的常见原因。急性汞中毒的表现有恶心、呕吐、腹痛、腹泻，严重时会出现脓血便、少尿、无尿，甚至昏迷、死亡。当汞内服时间过长导致蓄积中毒时，会造成蓄积中毒，引起口腔黏膜损伤、胃肠炎、神经损害、肾功能损害等[33]。朱砂的蓄积毒性涉及神经、肝肾、生殖、遗传等，在神经毒性方面，有学者通过大鼠灌胃实验，研究朱砂对脑组织中氨基酸类神经递质含量的影响，发现朱砂能降低大鼠脑组织中谷氨酸(Glu)、天门冬氨酸(Asp)、甘氨酸(Gly)、γ-氨基丁酸(GABA)和牛磺酸(Tau)含量，抑制大鼠脑内神经递质释放[26]。还有研究表明，朱砂中的游离汞和可溶性汞能透过血脑屏障，在脑组织中蓄积，造成以中枢神经损伤为主的神经系统损伤，分析原因可能是朱砂中的游离汞及可溶性汞进入血液循环后，能抑制脑组织中 Na+-K+-ATP酶的活性，影响氨基酸类神经递质合成，刺激神经胶质细胞，导致脑部发生炎症反应[32]。

在肝肾毒性研究方面，当对大鼠长期灌胃朱砂后，会造成大鼠肝肾等器官发生病理学损伤，灌胃剂量增加后，大鼠器官损伤会加剧[25]。在生殖毒性方面，当孕早期孕妇长期服用朱砂在常规用量的5倍时，会对胎儿造成发育危害[27]。谷颖敏等[28]观察朱砂对大鼠生育力与早期胚胎发育的毒性影响时，发现朱砂可影响雄性大鼠生育力和雌鼠着床与胎仔发育，长期服用朱砂时，可抑制雄性大鼠造血功能和损伤肝功能。有学者在观察朱砂对雄性大鼠精子活力及相关运动参数的影响时，发现服用朱砂后大鼠的精子活率、精子活力、有效精子数和精子密度均有所下降，表明服用朱砂，对雄性大鼠生育力有潜在的损害作用[29]。赵源等[30]使用仓鼠的骨髓细胞与 CHL 细胞经行体内外染色体畸变实验观察朱砂遗传毒性，发现朱砂能够升高CHL 细胞染色体畸变率，具有量效关系。

很多资料证明朱砂具肝肾毒性，这是识朱砂“毒”的一大进步。使用现代科技手段证明朱砂毒性具有重要的临床意义，为朱砂临床合理使用提供了参照。本研究认为，现阶段朱砂毒性研究还不够完善，尚有许多问题要解决，如对于朱砂毒性机制研究缺乏系统性；肝肾毒性分子生物学机制仍需进一步深入。加之目前对朱砂毒的认识常局限于将朱砂毒性归同于硫化汞等汞化合物毒性[31]，观察手段常集中于单独使用朱砂的毒性，有夸大朱砂毒性的可能，造成误解。故本研究认为，对于朱砂毒性，我们需要辩证看待，结合古人使用经验在临床中合理使用朱砂。

2 朱砂的使用

在长期客观、深入的“识毒”后，古人发现，中药的“毒”客观存在。但通过不断观察和不断实验，通过对药物“毒”性的合理临床应用，在评估药物风险效益之后，采用毒效并存的原则治病，可利用中药的毒峻偏性矫正人体脏腑失调后的偏性，将中药的“毒”转化为“效”，这就是常说的“以毒攻毒”。因此，“毒效相存”的中药在临床中应用十分普遍[1]，这也是中药药物警戒中的“用毒”实践过程。如《本草纲目》中附方 11 000 余首，其中含有毒性中药的方剂约占全部附方的20%[14],表明在中医临床中，使用毒性中药可达到以毒攻毒的效果，这是中医辨证论治思想的重要体现。由于中医使用朱砂的历程非常久远，对朱砂功效的记载也较多，本研究只摘录了部分中医药典籍记载的朱砂功效,见表1。

年节省费用235000×7.2=169.2万元。以热泵COP等于4计算，热泵系统运行成本10200000×0.85×0.95×0.22÷4×0.6≈45万元，水泵等设备运行费用约为1.5万/年。因此空压机余热泵联用系统运行后一年可节约122.5万元。

表1 朱砂功效的本草记载

2.1 朱砂内服

现代研究认为，朱砂能降低大脑中枢神经的兴奋性，有镇静、催眠、抗心律失常、抗惊厥等功效[36]。小剂量使用朱砂能发挥抗焦虑、抗病毒、抗菌作用，外用又可抑杀皮肤真菌[37]。朱砂所含的硫元素是体内蛋白质及一些酶的组成部分；所含微量元素硒和锌能提高人体的免疫功能，有抗衰老和抗慢性病作用[34]。《古今名医方论》认为：“朱砂具明之体，色赤通心，重能镇怯，寒能胜热，甘以生津，抑阴火之浮游，以养上焦之元气。”有实验研究发现，每天对小鼠经灌胃给药朱砂0.01 g时，1周后再注射安纳咖，其产生惊厥的平均时间比生理盐水对照组推迟80 s；并且灌胃朱砂组大鼠脑电图频率减慢，波幅增大，表明朱砂可能有抑制中枢神经系统的作用，与朱砂镇心安神功效的相关记载相符[38]。

含朱砂的许多著名方剂，如安宫牛黄丸、紫雪丹、至宝丹、紫金锭等复方制剂至今仍用于临床[39]。《太平惠民和剂局方》收载方剂 788 首，含朱砂的有 82 首；《证治准绳·幼科》收载的2 271方剂中，有206首含朱砂[40]。建国后，多版药典对朱砂及含朱砂中成药复方制剂均有所收录。经典名方朱砂安神丸多用于心火亢盛、阴血不足之不寐证。原铁等[41]通过观察不同剂量朱砂安神丸水煎剂对小鼠睡眠时长及大脑内γ-氨基丁酸(GABA)含量的影响，发现朱砂安神丸具有良好的重镇安神作用，主要机制是提高大脑内GABA含量。王莹[42]在研究朱砂安神丸拮抗创伤后应激障碍作用和作用机制时，发现朱砂安神丸具有改善PTSD大鼠恐惧消退障碍的作用。朱砂安神丸既能下调LC内的CRFR1水平，又能减弱 CeA内CRF mRNA表达，降低了CRF对LC的兴奋作用，从而下调了LC-NA的神经功能。

2.2 拌衣和染衣

朱砂拌衣和染衣就是将药物裹染朱砂，使朱砂附于药物上，其目的在于通过协同增强药物宁心安神的作用，如朱砂拌茯苓、远志等。《温热经纬》记载有：“朱砂染灯心。” 《本草害利》在“灯芯修治”条记载：“宁心，辰砂拌用。”[43]《本草便读》言：“拌入辰砂，惊烦可定。”不过朱砂挂衣用法仅适合于丸、散剂，因为该种用药方式既能保证朱砂发挥疗效，又不至于实际使用中因朱砂量过大而中毒；须注意朱砂拌药并不适用于煎剂，因为朱砂质重沉降，入药后会沉底，高温条件下可析出汞元素，引起汞中毒。

2.3 朱砂外用

毒性药物外用时，不经胃肠道吸收，会降低药物毒性，不良反应小，安全性高。朱砂外用时可发挥敛疮、生肌等功效，主要用于治疗疮疡和肿毒。白降丹、朱红膏等药物中均含有朱砂。

临床上无论朱砂单用或复方使用，都是古人在防病治病实践中的经验总结。不过，基于现代理论，这种经验总结缺乏准确性和安全性，需要严谨看待。本研究认为，结合古今记载，朱砂在复方制剂中的应用价值已经过深入探讨，朱砂的药物价值无法否定；只是朱砂在复方中的药理作用机制尚不完全明晰，无法达成统一认识。医药工作者需要紧随现代科技发展，凭借更加完善的生物学指标，可尝试从多种机制，结合药效和毒理等方面综合评价朱砂的功效作用。

3 防朱砂毒

在“毒效相存”的药物使用过程中，应注重规避含毒性成分药物的毒效风险，这就是中药的“防毒”警戒，这些禁忌涵盖了证候、配伍、炮制、剂量及疗程、妊娠、服药等[1]，古人对于使用朱砂的注意事项有不少记录，如不要煅烧，注意炮制等，中药传统药物警戒相关书籍也有充分记载。

3.1 生用防毒

前面叙述中提到，朱砂生用毒性相对较小，火煅后则会析出水银，有剧毒。《雷公炮制药性赋》记载：“丹砂，生者微寒无毒，炼者大热有毒。”[44]明代缪希雍认为朱砂“用丹砂入药，只宜生用，慎勿升炼，一经火炼，饵之杀人”。

3.2 炮制防毒

临床中，朱砂的药用价值无法代替，但应注意提高朱砂的有效性和安全性，减少朱砂使用时可能发生的毒性。预防朱砂毒性的主要方法是严禁生用，并采用水飞法炮制，下一步需结合现代技术改进朱砂的减毒方法，完善朱砂的炮制工艺。

4 解朱砂毒

实际使用中药的过程中，有些中药的固有毒性很难规避，即便施以充分的防毒警戒措施，稍有不慎，“毒效相存”的药物就会对机体产生伤害。《本草害利》载：“凡药有利必有害。”[43]使用中药时都有可能造成机体中毒。服用毒性药物时，应采取相应的解毒措施，最大程度降低药物不良反应，这是中药解毒思想的警戒实践。我国古代医家向来重视解毒警戒措施，并积极开展实践，如“神农尝百草，日遇七十二毒，得荼而解之”。本草典籍中也记载有很多解毒方法，如《本草经集注》：“半夏毒，用生姜汁，煮干姜汁并解之。”[24]《景岳全书》：“凡解诸药毒者，宜以荠苨汁、白扁豆汁、绿豆汁、甘草汁、饧糖汁、米糖汁、蚕蜕纸烧灰，随便用之，俱可解。”[4]《本草纲目》对金石类有毒中药有详尽记载，其中有毒中药共 33 种，并按照“微毒”“小毒”“有毒”分级[23]。在《本草纲目》中，李时珍从鉴别识药、炮制减毒、用药禁忌、配伍应用、附方应用五方面对前人用药经验进行了总结与更正[51]。

4.1 配伍减毒

《本经逢原》载：“丹砂入火，则烈毒能杀人，急以生羊血、童便、金汁解之。”[52]《吴普本草》记载朱砂 “畏磁石，恶硵水”，指出磁石能减轻或者消除朱砂毒性，硵水能降低或消除朱砂的疗效；此后徐之才在《药对》中记载朱砂“恶磁石，畏碱水，忌一切血”。《名医别录》《新修本草》《本草从新》等著作沿袭了这种说法。李时珍解释这种相畏原因为“丹砂之畏磁石、咸水者，水克火也”。根据这种“相畏可能减缓朱砂毒性”的认识，孙思邈拟定了“磁朱丸”，使朱砂磁石共用，以加强功效。《得配本草》记载朱砂畏车前、石韦、皂荚、决明、瞿麦、南星、乌头、地榆、桑葚、紫河车、地丁、马鞭草、地骨皮、阴地厥、白附子等。王启铭等[53]采用网络药理学技术探讨朱砂安神丸的肝肾解毒物质基础和作用机制，发现方中黄连和甘草能够抑制朱砂肝肾毒性，解毒的主要成分可能是槲皮素、阿魏酸、甘草酸、甘草次酸、甘草苷等。在安宫牛黄丸配伍中，方中其他中药组成能够抑制炎性损伤和提高机体抗氧化能力，抑制安宫牛黄丸中朱砂所致的肝肾毒性[54]。周颖[55]研究发现，长期大剂量服用朱砂，能引起汞在大鼠肾脏内的蓄积，最终可造成肾组织损伤；研究还发现黄连与朱砂同用时，黄连能减轻朱砂的肾脏毒性程度，黄连中黄连碱和小檗碱是黄连减朱砂毒的物质基础，可减少大鼠血汞吸收，减少肾脏中汞蓄积；其可能的作用机制是通过抑制子IL-1β、TNF-α的表达，调节抗炎细胞因子IL-4、IL-10的表达。谭斅[56]研究发现，木犀草素可改善HgCl2引起的氧化应激反应，进而减轻细胞凋亡和炎症反应，促进Hg2+在肝肾的排出，缓解HgCl2致鹌鹑的肝脏和肾脏损伤。

4.2 微生物降解

现有研究表明，肠道菌群在体内重金属代谢、毒性反应及排泄中的作用非常重要。以肠道菌群和药物代谢基因为靶点的矿物药微生物防毒与解毒机制，可能会成为今后重金属分解研究的方向[50]。肠道中富含各种菌群，被认为具有较大代谢毒性药物的潜力；因其直接作用于宿主，对药物代谢具有重要意义。肠道菌群既可调控宿主药物代谢基因的表达，对宿主代谢毒性药物的能力产生影响，又能在受到重金属影响时，改变自身生物活性和代谢产物。有研究表明，肠道内乳酸杆菌等益生菌对汞、镉、铅等重金属具有较强的耐受性和结合能力。同时，鼠李糖乳杆菌能够在孕妇血液中汞和砷水平升高时保护孕妇，使其机体免受伤害[57]。

解毒理论是中医药诊治疾病的特色领域，在中医药理论指导下使用朱砂，可通过合理配伍和人体菌群代谢减弱朱砂毒性，至于其作用机制，由于现代技术手段的局限，尚无法全部解释其中机制，后续应开展进一步研究。

5 讨论

朱砂使用历史悠久、经久不衰，说明其疗效值得肯定，如《神农本草经》开篇第一味药就是朱砂，并位列上品之首。但朱砂所含汞对人体确有很大危害，在越来越重视生命安全的今天，我们更应该注重朱砂的合理使用。因此，在传统中医药理论思想指导下，结合现代药理毒理研究方法，揭示朱砂毒性的可能作用机制，更好更安全合理地使用朱砂，十分重要。本研究认为，在朱砂研究方兴未艾时，对于朱砂毒性应理性看待，应结合古今研究，运用“识毒-用毒-防毒-解毒”的药物警戒思想，谨慎使用朱砂，尽最大可能减少朱砂不良反应的发生，可以从以下方面入手。

5.1 控制用量和用药疗程

朱砂的毒副反应与剂量及使用时间有关[58]。随着对朱砂认识的不断深入，我国各版本药典对于朱砂的临床使用都有一定的警戒规定，本研究摘录了历代药典对于朱砂使用的警戒记载。见表2。

表2 历版中国药典对于朱砂的警戒规定

临床使用朱砂时，一些有顽固性失眠症的患者，需要长期服用朱砂安神丸、天王补心丹、柏子养心丸等含朱砂的安神制剂，极易造成汞在体内蓄积，造成慢性肾功能损伤，此类患者需要严格把控使用时长和使用剂量。陈田孜等[59]研究发现，单次灌胃小鼠给予朱砂粉，剂量较大时，未出现明显的毒性反应；但长时间给药会有毒性，表明朱砂的蓄积毒性较大。朱砂引起的汞累积会导致大鼠肾损伤、肾炎和轻微的肾纤维化[60]。随着对朱砂毒性的认识逐渐加深，服用朱砂时，控制剂量非常重要[33]，如梁爱华[61]提出朱砂内服时间最好在1个星期之内，再次使用时最好相隔3个月以上。临床遇到此类患者时应特别注意甄别，评估好风险后再使用朱砂及其制剂。

5.2 严格遵守朱砂制备服用方法

《本草衍义》云：“此物镇养心神，但宜生使，炼服少有不作疾者。”[20]指出服用朱砂时务必生用，切勿炼服；同时还应注意制备方法，水飞法是朱砂炮制的传统方法。由于目前对于朱砂不同炮制方法的减毒作用的研究相对较少，在其他的、非传统的炮制方法对朱砂的药理作用、毒性影响研究尚不完全明确的情况下[62]，建议最好服用以传统水飞法炮制的朱砂，对于朱砂挂衣的药物不宜入汤剂。

5.3 注意患者体质类型

《中国药典》2020年版规定：“孕妇及肝肾功能不全者禁用。”中医讲求“辨证论治”，不同人群由于体质因素对朱砂吸收、排泄具有个体差异。幼儿、儿童生理功能发育尚未完全，为“稚阴稚阳”之体；肝肾功能不全患者代谢机能紊乱。这两类患者使用汞产品后，更容易出现汞蓄积引起中毒。因此，本研究建议在使用含朱砂的中药制剂时，应充分评估使用朱砂的风险和效益，若有替代朱砂的治疗药物时最好不使用朱砂；还要尽量减少朱砂在孕妇、肝肾功能不全及儿童患者中的用药频率及用量。

5.4 注重药物配伍

临床中，神经衰弱和失眠患者需要长期服用安神药，在服用朱砂及含朱砂的中成药时不宜与碘化物、溴化物，如溴化物、巴氏合剂、三溴合剂及含碘的中草药、海带、海藻等配伍同服。因为这两者同时服用可在肠道内生成碘化汞或溴化汞，毒性大增，易导致药物性肠炎[63]。同时应避免与含有甲基结构的药物，如茶碱、心得安等联用，以防生成甲基汞引起中毒[64]。

综上所述，朱砂发生不良反应的原因主要是长期使用、超量使用、患者个体差异等。本研究认为，朱砂所含汞元素可能具有两重性，其一汞元素可能是朱砂发挥作用的有效成分；另一方面汞元素又可能因过量使用产生毒性。在临床实际使用朱砂及其复方制剂时，建议注意朱砂中汞对人体的毒性作用，根据临床实际情况权衡利弊，合理使用，中病即止，切勿长期及超量使用；还要注意重点监控人群，并定期观察其肝肾功能。总之，朱砂的安全合理使用问题不容忽视，应通过“识毒-用毒-防毒-解毒”中药警戒实践，对朱砂安全隐患进行分析，在临床上采取防范朱砂中毒的措施，加强朱砂的临床管理，防止不良反应的发生。