来那度胺二线治疗老年多中心型Castleman病长期缓解二例报道并文献复习

汤杨明，石仁州，蓝梅*，李学军，温宗华，陆晓晨

Castleman病（Castleman disease，CD）又称巨大淋巴结增生或血管滤泡性淋巴组织增生，是一种罕见的淋巴组织增生性疾病，临床上根据淋巴结分布和器官受累部位情况的不同分为局灶型（unicentric Castleman's disease，UCD）和多中心型（multicentric Castleman's disease，MCD）［1］。MCD 可累及多个淋巴结区域以及肝、肾等重要脏器，多有全身症状，需要系统地治疗［2-4］。对于一线治疗失败或者复发的老年MCD，尚无标准的治疗方案。国外文献报道来那度胺对于复发/难治的MCD有一定疗效［5-7］，但中文文献报道较少。本文报道2例来那度胺二线治疗老年MCD患者后取得长期缓解，并对相关文献进行复习。

1 病例简介

患者1，男，63岁，因消瘦半年、乏力2个月于2017年10月入住广西壮族自治区人民医院。既往有高血压病史，服用氨氯地平片降压，血压控制可。查体发现颈部、锁骨上和腋窝多发肿大淋巴结。血常规：白细胞计数（WBC）6.43×109/L（参考范围：3.60×109/L～10.00×109/L），红细胞计数（RBC）4.49×1012/L（参考范围：3.50×1012/L～5.80×1012/L），血红蛋白（HGB）128 g/L（参考范围：105～160 g/L），血小板计数（PLT）55×109/L（参考范围：100×109/L～400×109/L）。生化检查：球蛋白42.3 g/L（参考范围：20.0～40.0 g/L），肝肾功能正常。白介素6（IL-6）36.79 ng/L（参考范围：0～7.00 ng/L）。免疫球蛋白（Ig）G 22.8 g/L（参考范围：7.5～15.6 g/L），IgA 3.65 g/L（参考范围：0.82～4.53 g/L），IgM 2.08 g/L（参考范围：0.46～3.04 g/L）。红细胞沉降率105 mm/1 h（参考范围：0～15 mm/1 h）。C反应蛋白（CRP）62.16 mg/L（参考范围：0～12 mg/L）。抗人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、人类疱疹病毒8（HHV-8）抗体、EB病毒-DNA定量检测、免疫固定电泳、ANA+ENA抗体谱阴性。颈、胸、腹、盆腔增强CT：双侧肺门、纵隔、腋窝及锁骨下多发淋巴结肿大，较大，13 mm×25 mm。左颈部淋巴结活检病理检查结果：灰白色结节2个，直径1.2～1.4 cm，淋巴结结构保存，淋巴滤泡萎缩，套区增宽，滤泡间见片状分布的浆细胞（图1A）。免疫组化染色：浆细胞CD138+，CD38+，IgG+，IgG4散在细胞阳性，IgG4与IgG阳性细胞比率＜40%，κ+，λ+，κ阳性细胞与λ阳性细胞比约1∶1；淋巴细胞CD20+，CD3+；CD21滤泡树突细胞阳性。病理诊断：Castleman病，浆细胞型。2017年11月至2018年3月行标准剂量CHOP方案〔环磷酰胺（750 mg/m2第1天，批号：7B153A，生产厂家：德国Baxter Oncology GmbH）+多柔比星（50 mg/m2第1天，批号：17038811，生产厂家：海正辉瑞制药有限公司）+长春新碱（1.4 mg/m2第1天，批号：767013，生产厂家：广东岭南制药有限公司）+泼尼松（100 mg第1～5天，批号：17072331，生产厂家：国药集团容生制药有限公司）〕治疗6个周期，末次治疗后出现肺部感染，经抗感染治疗后好转。患者处理后症状改善，复查血象PLT正常，CRP正常，CT提示淋巴结缩小。2019年2月患者又出现乏力，检查血常规提示HGB 87 g/L，CRP 48.32 mg/L，IL-6 19.56 ng/L，并有双侧胸腔少量积液，CT提示肺门、纵隔、腋窝淋巴结较前增大。患者拒绝CD20单抗治疗及化疗，予以来那度胺治疗〔来那度胺（批号：A2739AA，生产厂家：瑞士Celgene In）25 mg/d，第1～21天，28 d为1个周期〕。治疗后患者出现3级的中性粒细胞减少，来那度胺剂量调整为25 mg/d，服用2 d停1 d，连续服用21 d，28 d为1个周期。患者来那度胺治疗2个周期后乏力好转，复查血象HGB正常，CRP正常，继续来那度胺治疗，4个周期后CT提示淋巴结较前缩小。来那度胺治疗维持至今已2年余，病情平稳，仍在后续的随访中。

患者2，男，61岁，主因躯干皮疹10个月余，多关节疼痛5个月于2018年9月入住广西壮族自治区人民医院。既往有冠心病病史，2013年行冠状动脉支架置入术。查体见颈部、腋窝及腹股沟可及数个肿大淋巴结。血常规：WBC 6.94×109/L，RBC 3.11×1012/L，HGB 78 g/L，PLT 438×109/L。生化检查：球蛋白77 g/L，肝肾功能正常。红细胞沉降率130 mm/1 h。CRP 149.53 mg/L。IL-6 50.10 ng/L。IgG 50.96 g/L，IgA 9.07 g/L，IgM 4.61 g/L。HIV抗体、HHV-8抗体、EB病毒-DNA定量检测、免疫固定电泳、ANA+ENA抗体谱、风湿两项均阴性。颈、胸、腹、盆腔增强CT：双侧颈部各区、双侧锁骨上窝及颏下多发肿大淋巴结，较大，12 mm×28 mm。纵隔、腋窝、肝门区、腹主动脉旁、腹股沟区及盆腔见多发淋巴结肿大，较大，23 mm×42 mm，肝脾增大。腹股沟淋巴结活检病理检查结果：（右腹股沟）淋巴结1枚，淋巴结结构保存，淋巴滤泡萎缩，套区增宽，套区小淋巴细胞呈洋葱皮样排列，滤泡间见片状分布的浆细胞（图1B）。免疫组化染色：淋巴细胞CD20+，CD21-，CD3+；Ki-67阳性细胞主要集中于滤泡生发中心；浆细胞CD138+，κ+，λ+，IgG4散在细胞阳性，IgG4与IgG阳性细胞比率＜40%。病理诊断：Castleman病，浆细胞型。2018年9—11月予以R-CDOP〔利妥昔单抗（375 mg/m2，批号：00380481，生产厂家：F.Hoffmann-La）+环磷酰胺（750 mg/m2第1天，批号：02696036，生产厂家：德国Baxter Oncology GmbH）+脂质体多柔比星（40 mg/m2第1天，批号：691180607，生产厂家：石药欧意）+长春新碱（1.4 mg/m2第1天，批号：02696063，生产厂家：广东岭南制药有限公司）+泼尼松（100 mg第1～5天，批号：02696075，生产厂家：国药集团容生制药有限公司）〕3个周期化疗后症状无改善。2019年12月改为RD方案〔来那度胺（批号：19072132，生产厂家：正大天晴药业）25 mg/d，第1～21天；地塞米松（批号：1904221，生产厂家：国药集团容生制药有限公司）40 mg，第1、8、15、22天，28 d为1个周期〕治疗。治疗1个周期后患者皮疹及关节疼痛症状改善，继续RD方案治疗3个周期，患者临床症状缓解，复查HGB正常，CRP正常，CT提示淋巴结缩小。RD方案继续治疗2个周期后改用来那度胺（25 mg/d，第1～21天，28 d为1个周期）维持治疗，现患者病情平稳，仍在后续随访中。

图1 淋巴结活检组织病理学表现（HE染色，×200）Figure 1 Histopathological findings of lymph node biopsy

2 文献检索资料

以“Castleman病”和“来那度胺”为关键词，在中国知网、万方数据知识服务平台、维普数据库中检索中文文献，未见相关报道。以“Castleman's disease”或“Castleman disease”和“lenalidomide”为关键词，在PubMed中检索2011—2021年的文献，筛选有详细临床资料记录的英文文献，排除临床资料不完善的病例。共检索到文献8篇，符合纳入条件的文献5篇，包括5例患者［5-9］。5例患者中男4例、女1例，中位年龄46岁（21～53岁）；患者均有多发外周淋巴结肿大，符合MCD，其中1例具有PLT减少、重度水肿、发热和器官肿大的特征，诊断为特发性MCD（idiopathic multicentric Castleman's disease，iMCD）TAFRO亚型；主要的临床表现有发热、乏力、水肿、腹胀、皮疹及瘀斑；肝大2例，脾大3例；实验室检查贫血和PLT减少2例，CRP均升高；病理检查结果提示，3例为浆细胞型，1例为混合细胞型，1例为透明血管型；5例患者中，1例为初治患者，使用来那度胺联合激素及IL-6拮抗剂的方案治疗，其余4例为复发/难治患者，前期的治疗方案方面，其中1例使用类CHOP方案化疗并接受了自体造血干细胞移植，自体造血干细胞移植后又予以TD方案（沙利度胺+地塞米松）及CEOP方案（依托泊苷+环磷酰胺+长春地辛+地塞米松）化疗，1例单用COP方案（环磷酰胺+长春地辛+泼尼松/地塞米松）化疗，1例使用利妥昔单抗联合激素治疗，1例使用了R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松，R-CHOP方案）化疗，R-CHOP方案化疗3个月无反应后又改用CTD（环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松）方案化疗并在期间接受过短暂的IL-6拮抗剂治疗；转归方面，初治使用来那度胺为基础方案治疗的患者达到完全缓解，4例复发/难治的患者处理后临床症状均有改善，其中1例达到完全缓解，3例达到部分缓解（表1）。

表1 来那度胺治疗CD患者资料汇总Table 1 Overview of cases with Castleman's disease received lenalidomide-based treatment

3 讨论

CD是一种淋巴组织增生性疾病，于1956年由CASTLEMAN等［10］首次报道而得名。临床上分为UCD及MCD两种亚型。后者根据病因不同分为iMCD、HHV-8相关 的 MCD（human herpes virus-8 associated MCD，HHV8-MCD） 和POEMS综 合 征 相 关 的MCD（polyneuropathy，organomegaly，endocrinopathy，monoclonal plasma cell disorder，skin changes associated MCD，POEMS-MCD）。iMCD则进一步细分为iMCD-TAFRO型和MCD-非特指型两大类［3］。病理学上按照组织学类型分为：透明血管型、浆细胞型、混合型。UCD好发于年轻人，病理组织学类型以透明血管型多见，典型的表现为无痛性淋巴结肿大，病灶局限于一个淋巴结或淋巴结区域，呈非浸润性生长，病程多为良性，淋巴结肿大明显可有局部压迫症状，实验室检查多正常［11］。MCD患者多为中老年，病理组织学类型一般为浆细胞型或混合型，累及1个以上淋巴结区域，多伴随全身症状，主要表现为发热、乏力、消瘦等，体格检查多有肝、脾大，实验室检查表现为贫血、红细胞沉降率增快、CRP及IL-6水平升高、低蛋白血症、高免疫球蛋白血症、肝肾功能异常等［11-12］。本文报道的2例MCD患者均为老年男性，其中1例有高血压病史，1例有冠心病病史并曾行支架置入术，提示老年MCD更容易有各种合并症尤其是心血管系统的合并症。本文2例患者发病时均有明显的全身症状，包括乏力、消瘦、皮疹及关节疼痛，实验室检查发现有贫血、血小板减少、CRP水平升高及多克隆丙种球蛋白增多，符合MCD的临床特点。CD可伴发或继发自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征及混合性结缔组织疾病等）［13］。患者1免疫相关抗体检查均为阴性，且无风湿免疫系统疾病的伴随症状，患者2在发病时有多关节疼痛的症状，但受累关节无肿胀，无风湿免疫系统疾病其他伴随症状，虽然抗核抗体细胞浆颗粒型1∶100，但抗可提取性核抗原抗体、抗双链DNA、抗中性粒细胞胞质抗体、类风湿两项均为阴性，无诊断类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎的依据。

CD的发病机制尚不完全清楚，可能与慢性炎症、病毒感染如HHV-8及细胞因子的调节异常如IL-6表达增加有关。研究发现CD患者血清标本和淋巴结标本中IL-6表达水平上调，且针对IL-6的治疗取得了显著效果［14-15］。但是CD属于异质性较大的疾病，对于HHV-8阳性的MCD，HHV-8是MCD的致病因素。SOULIER等［16］研究发现在HIV阳性的MCD患者中全部检测出HHV-8基因序列。此后更多的研究也陆续发现了类似的关系。HHV-8导致MCD发病的可能机制为HHV-8病毒可编码病毒源IL-6，能刺激多个细胞通路诱导B细胞增殖，同时诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达，促进新生血管形成，从而促进疾病的发展。

对于UCD患者，手术为首选治疗方法，多数患者预后良好［17］。MCD一般病变广泛，需要全身治疗，治疗方式包括化疗、生物治疗（如CD20单抗、IL-6拮抗剂）、抗病毒治疗、糖皮质激素、免疫调节剂。化疗方案多参照非霍奇金淋巴瘤，常用的化疗方案包括COP、CHOP。CHRONOWSKI等［18］回顾性分析了22例CD患者，9例MCD患者均接受了联合化疗，其中5例有效、4例出现疾病进展。王娟等［19］回顾性分析了59例CD患者，在12例MCD患者中9例行单纯化疗、2例行手术联合化疗、1例行化疗联合放疗，共7例患者有效，有效率仅为58.3%，且发现MCD患者的生存率明显低于UCD患者。化疗虽然缓解率高，但存在停用药物后复发及进展、继发二次肿瘤以及不可耐受的化疗毒副作用等缺陷，因此生物治疗在近些年逐渐走入大众视野。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，最初用于HIV阳性和HHV-8阳性MCD患者的治疗，但是对于HHV-8阴性的MCD患者也有效。研究显示，利妥昔单抗单药或以利妥昔单抗为基础的化疗作为一线方案治疗特发性MCD患者的全部缓解率和部分缓解率分别为20%和48%，虽然使用利妥昔单抗组的无进展生存期较西妥昔单抗组短，但是差异无统计学意义［20］。IL-6在CD的发生及发展中扮演着重要角色，司妥昔单抗和托珠单抗通过直接或间接的下调IL-6表达水平起效。司妥昔单抗是最早且目前唯一经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗MCD的人鼠嵌合的IL-6单克隆抗体，多个随机临床试验表明，司妥昔单抗能使MCD患者更早获得临床症状的缓解、贫血的改善以及更长的持续缓解时间［21-23］。但是司妥昔单抗在中国尚未上市，而托珠单抗价格昂贵，且需要长时间的静脉用药，从而在一定程度上限制了其作为一线药物的临床应用。本组的2例患者因此均未选用IL-6拮抗剂治疗。其中，患者1应用CHOP方案化疗，因经济原因未联合利妥昔单抗，治疗6个周期后部分缓解，末次化疗后出现肺部感染，抗感染治疗后好转，患者在1年左右出现复发。患者2考虑心脏方面的因素应用R-CDOP方案化疗，但是治疗3个周期后临床症状未改善，考虑对化疗反应差。提示临床上部分MCD患者化疗后虽然缓解，但是停止治疗后容易复发，且仍有部分患者对常规的化疗反应差，同时化疗后骨髓抑制、感染的风险增加，对于老年MCD患者需要更密切地监测。

沙利度胺作为一种免疫调节剂，可以抑制IL-1、IL-6、VEGF等多种细胞因子的产生，且还能抑制新生血管的生成。在相关报道中沙利度胺单药或者联用对MCD治疗有效［24-26］。来那度胺属于第二代免疫调节剂，其免疫调节作用及抑制血管生成的作用较沙利度胺更强，而毒副作用更小，临床应用更安全［27］。然而，来那度胺治疗MCD的报道相对少，且均为个案报道。SZTURZ等［6］治疗1例MCD患者，R-CHOP方案治疗3个周期后出现临床进展，改用CTD方案共治疗12.5个周期，并在期间接受过短暂的IL-6拮抗剂治疗，CTD方案治疗10个周期后评估为部分缓解，但是因为沙利度胺及激素的毒副作用停止CTD方案化疗，患者改用来那度胺治疗，处理后患者的临床症状进一步改善，IL-6及CRP水平完全正常，PET-CT复查提示淋巴结进一步缩小。这是来那度胺在MCD中应用的首次报道。CAI等［8］报道采用来那度胺、托珠单抗和激素成功治疗1例MCD患者。ZHOU等［5］报道以来那度胺为基础的方案作为挽救性方案治疗3例复发/难治的MCD患者，其中2例患者达到部分缓解、1例患者达到完全缓解，尤其是其中的1例患者在前期曾行多种方案的化疗并联合自体造血干细胞移植。iMCD-TAFRO作为iMCD的特殊亚型，起病急，临床症状严重，预后极差。ZHANG等［9］报道了7例接受传统一线化疗TAFRO综合征患者，4例很快出现原发疾病进展并死亡，而3例早期获得部分缓解的患者中只有1例改用以来那度胺为基础的化疗方案获得了完全缓解。本研究2例患者在改为包含来那度胺的方案处理后临床症状明显改善，IL-6及CRP水平恢复正常，复查CT提示淋巴结缩小，其中1例考虑为完全缓解，1例考虑为部分缓解。2例患者随后予以继续来那度胺维持治疗，取得了持续的疾病缓解，其中患者1来那度胺治疗维持至今已2年余。来那度胺的毒副作用包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、疲劳、腹泻、肺炎、皮疹等。患者1在来那度胺治疗后出现3级的中性粒细胞减少，但是在下调剂量后中性粒细胞逐渐恢复正常，未观察其他不良反应。提示来那度胺对于部分难治/复发的MCD有效，尤其是对于非重型患者。MCD患者能够从长期维持治疗中获益，而来那度胺可作为不错的选择。

总之，MCD是一组高度异质性疾病，目前常规治疗联合化疗疗效持续时间有限，而IL-6拮抗剂价格昂贵且需要长时间的静脉用药，来那度胺治疗MCD有效，并且为口服，临床使用方便，可以作为治疗难治/复发MCD的一种选择。老年MCD患者本身可能一般状况差，有合并症，从而可能更容易从以来那度胺为基础的方案治疗中获益。由于MCD病例少，来那度胺的具体有效率和最佳治疗剂量及疗程仍需要进一步的临床研究。

作者贡献：汤杨明进行文章的构思与设计，撰写论文；蓝梅、李学军进行文章的可行性分析；汤杨明、石仁州、温宗华进行文献/资料收集；汤杨明、石仁州、陆晓晨进行文献/资料整理；石仁州进行论文的修订；汤杨明、石仁州负责文章的质量控制及审校；汤杨明、蓝梅对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。