慢性阻塞性肺疾病合并肺癌共同发病机制

木亚莎尔·吐逊江，王雨琳，曹洪丽

（1首都医科大学北京康复医学院，北京 100144；2首都医科大学附属北京康复医院呼吸科，北京 100144）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）简称慢阻肺，是呼吸系统疾病中的常见病和多发病，其患病率和病死率均居高不下。肺癌是最常见的肺部原发恶性肿瘤，也是世界范围内导致癌症相关死亡的最主要原因。在临床工作中，常发现COPD与肺癌合并存在[1]，提示二者可能存在共同的发病机制。且有研究表明，COPD是肺癌（特别是鳞状细胞癌和小细胞肺癌）独立的危险因素[2]。与吸烟史、年龄和性别无关，慢阻肺患者患肺癌的风险是正常人的4～6倍。国外学者证明，COPD的严重程度与肺癌风险之间存在明显的线性剂量-反应关系[3]。以下就COPD合并肺癌的主要危险因素及共同发病机制进行具体阐述。

1 主要危险因素

长期以来，吸烟被认为是肺癌发生的重要原因之一，同时大部分COPD患者都有吸烟病史，因此吸烟可能在COPD并发肺癌的发病机制中起着重要的作用。烟草中含有环芳烃等40余种致癌物质可直接导致支气管黏膜上皮癌变；长期反复细菌或病毒感染可导致支气管黏膜上皮增殖转化，使局部支气管上皮失去正常结构和功能而促发肺癌。除此之外，当职业性粉尘及化学物质 (烟雾、工业废气及室内空气污染等) 的浓度过大或接触时间过久，均可导致与吸烟无关的COPD发生。接触某些特殊的物质、刺激性物质、有机粉尘及过敏原能使气道反应性增加。空气中的烟尘或二氧化硫明显增加时，COPD急性发作显著增多。其它粉尘如二氧化硅、煤尘、棉尘等也刺激支气管粘膜, 使气道清除功能遭受损害，为细菌入侵创造条件。COPD的危险因素还可能与烹调时产生的大量油烟和燃料产生的烟尘有关。

1.1 吸烟

吸烟（包括主动吸烟和环境烟草烟雾，又称二手烟或被动吸烟）是COPD和肺癌首要的也是最常见的危险因素。研究指出，香烟烟雾中含有数十种致癌物质，其中尼古丁、焦油、多环芳香烃化合物、一氧化碳等物质与COPD合并肺癌的发生和发展均有显著关系[4]。研究表明，香烟中的这部分物质能够损伤肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，导致肺泡毛细血管屏障通透性增加，进而引发慢性炎症。慢性炎症导致肺实质破坏，肺泡弹性回缩力下降，从而引起COPD。同时，慢性炎症又引起上皮间充质转化（EMT）和内皮间充质转化（EndMT），引起组织异常修复和重塑，最终导致细胞癌变[5]。此外，开始吸烟的年龄越小，吸烟史越长，吸烟量越多，则肺癌的死亡率越高[1]。在上述过程中，上皮细胞和纤毛运动损伤，使气道净化能力下降，支气管黏液腺和杯状细胞增生肥大，黏液分泌增多，使外来微生物更易于定植，进而引起反复的呼吸道感染和肺组织损伤修复，是COPD和肺癌共同的病理基础[6]。

1.2 职业暴露和空气污染

研究发现，某些职业长期暴露于各种金属、粉尘和烟雾等环境下，而这种职业环境正是COPD未得到充分重视的危险因素[3]。上海地区的一项分析表明，在老年慢阻肺风险人群的危险因素当中，既往或现有职业相关有害因素暴露和室内使用污染燃料等危险因素占比最高[7]。目前，已被确认的职业环境致癌物质包括砷、石棉、多环芳香烃化合物、镍和焦油等化学物质，以及放射性物质衰变时产生的氡气，电离辐射和微波辐射等。这些因素可使肺癌发生的危险性增加3～30倍。此外，调查发现，尽管中国女性的吸烟率较低，但中国女性的肺癌发病率仍高于部分欧洲国家。这是因为室内使用污染燃料和烹饪过程中均可产生致癌物质，对女性的影响较大。有研究认为，除室内被动吸烟之外，不通风的燃煤炉灶和烹饪过程中产生的油烟造成的室内空气污染可能是主要的危险因素[8]。且几项流行病学研究已经报道，食用油蒸汽和厨房通风不足是COPD和肺癌共同的危险因素[3]。

2 共同发病机制

COPD的特征是不完全可逆性气流阻塞, 肺癌的早期特征为咳痰且痰中带有血丝、低烧或伴有胸闷等。2种疾病存在共同的危险因素并且发病机制都比较复杂, 二者的早期临床症状都有咳嗽、咳痰等临床表现。COPD和肺癌共同发病机制的研究，有助于早期发现疾病并采取干预措施，从而减轻疾病带来的影响。

2.1 肺衰老

研究表明，COPD合并肺癌的患者普遍存在肺功能下降[9]，且随着年龄的增长，COPD和肺癌的发病率均会增加。一方面，衰老的肺组织气道净化能力下降，免疫屏障功能降低，更易受到环境因素的影响并出现反复感染，导致了COPD和肺癌发病率的升高。另一方面，COPD和肺癌也会加速肺部的衰老。有研究发现，与健康人群相比，COPD患者包括清除致癌物质在内的黏膜的清除能力降低[4]，肺功能下降的速度更快，肺功能下降过早，从而导致肺部早衰[1]，并增加了肺癌的发生率。此外，肺癌患者可出现肺不张症状，有效通气面积减少，通气功能障碍，进一步对肺功能产生影响。

2.2 遗传易感性

流行病学研究表明，近80%～90%的COPD和肺癌患者有烟草烟雾接触史，然而吸烟者中只有20%～30%的人患有COPD，只有10%～15%的人患有肺癌[10]。这说明不同人群对烟草烟雾具有不同的遗传易感性。此外，COPD和肺癌的家族聚集性也表明，遗传因素在二者的发病过程中起着重要的作用。研究认为，COPD合并肺癌是与基因多态性相关的遗传性疾病，存在不同的个体遗传易感性，且与易感基因和保护基因等多个基因相关[11]。近年来，全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）得到了较大的发展，COPD和肺癌的全基因组关联研究发现，二者存在许多重叠的易感基因位点，且这些基因位点与肺功能具有较强的相关性。研究显示，CHRNA3/5 (Chr 15q25)位点与COPD和肺癌的遗传易感性相关。且HHIP 基因(Chr 4q31)和FAM13A基因(序列相似性家族13，成员A, Chr 4q22)位点的变异基因已经被证实与COPD和肺癌的风险降低有关[10]。上皮间充质转化(EMT)是COPD和肺癌的共同病理特征，VEGFR1中rs7326277TT基因型能够促进EMT和肿瘤生长，也是两种疾病的共同易感位点。此外，抗炎基因IL10的多态性也与COPD和肺癌的风险增加存在相关性[12]。这些共同基因位点在分子遗传学水平上将COPD和肺癌联系了起来。

2.3 表观遗传学

与基因序列发生改变的遗传易感性不同，表观遗传是指在不改变核苷酸序列的情况下，基因功能产生了可遗传的变化，并最终导致了表现型的变化。已有研究证明COPD和肺癌的发生和发展与表观遗传的改变相关，其中主要机制包括DNA甲基化和microRNA表达等[12]。

2.3.1 DNA甲基化

DNA甲基化是指通过在胞嘧啶残基的5’位上增加一个甲基，来对DNA结构进行可逆性的修饰[3]。一项大规模分析发现，DNA甲基化可能是COPD的一个生物标志物。在COPD中，DNA甲基化常表现为免疫调节基因的低甲基化，如编码α-抗胰蛋白酶的SERPINA1基因的低甲基化与COPD和较低的平均肺功能之间存在显著且可复制的相关性[13]。而在肺癌中，启动子和肿瘤抑制基因都被观察到高甲基化。甲基化的可逆性使其成为肺癌治疗的一个有吸引力的靶点[14]。此外，在一项表观基因组相关性研究中发现，与COPD相关的CCDC37和MAP1B基因的表达降低可能使这些基因更易发生甲基化，进而可能导致肺癌[15]。

2.3.2 微小RNA表达

微小RNA（microRNA, miRNA）是小的非编码RNA分子，是主要的表观遗传介质，通过翻译抑制或降解靶mRNA来参与关键的转录后调控。近年来一项研究发现，与不吸烟者相比，在无气流限制的吸烟者和COPD患者中，miR-218-5p显著下调，且miR-218-5p的表达与气道阻塞密切相关。此外，后续实验说明miR-218-5p的最高表达位点位于支气管气道上皮，且miR-218-5p可能在抵抗吸烟诱导的炎症反应和COPD发病机制中发挥作用[16]。Keller等人对COPD患者血液中的miRNAs进行了分析，发现有9个miRNAs在肺癌患者中显著下调，这些miRNAs可以作为候选的生物标记物，帮助识别可能发生肺癌的COPD患者[17]。此外，与无COPD的肺癌患者相比，COPD合并肺癌患者的肿瘤标本中包括PTEN、marks和k-RAS在内的miRNA靶基因表达均降低[18]。这项研究强调了表观遗传学在调节增加COPD成癌风险的细胞通路方面的重要作用，以及表观遗传学可能如何影响潜在呼吸疾病患者的癌症治疗疗效。

2.4 端粒长度

端粒是位于真核生物细胞染色体末端的一段复杂的DNA蛋白质复合体，起着稳定染色体末端结构和防止染色体末端连接的作用。端粒的长度随着细胞分裂次数的增加而逐渐缩短。端粒的不断缩短，一方面促进了COPD的发生，另一方面导致了突变基因累积，增加了细胞癌变的风险。研究表明，在COPD中，端粒长度与肺功能之间存在相关性，且端粒缩短会增加COPD的发生风险[19]。Alder等人的研究指出，端粒缩短降低吸烟导致肺损伤的阈值，且与肺气肿的发生具有相关性[20]。肺气肿病变表现为小气道较易塌陷，肺泡弹性回缩力明显降低，进而会导致COPD特征性的持续性气流受限。此外，有研究发现，端粒长度和其相关基因可能与肺癌易感风险相关[21]。有研究显示，非小细胞肺癌患者的临床分期与其外周血中白细胞的端粒长度呈负相关，与端粒酶活性呈正相关[22]。

2.5 慢性炎症

慢性炎症在COPD合并肺癌的发生和发展中起着核心作用[23]。气道、肺实质和肺血管的慢性炎症是COPD的特征性改变，且炎症与COPD的严重程度呈正相关[24]。研究表明，炎症细胞浸润在COPD和肺癌中都很常见，许多结构细胞和炎症细胞均参与了COPD和肺癌的发病机制，特别是中性粒细胞、巨噬细胞和CD4+和CD8+淋巴细胞[3]。在COPD中，中性粒细胞活化聚集，释放蛋白酶等生物活性物质，引起气道黏液高分泌状态，并破坏肺实质。此外，在COPD肺气肿过程中，慢性炎症导致肺实质破坏，肺组织不断修复和重塑。而在修复重塑的过程中细胞不断增殖，增加了癌细胞产生的机会，从而增加肺癌发生的风险。此外，肺气肿中的炎症细胞具有典型的细胞毒性，能够破坏基质结构。这样的细胞虽然不能促进肿瘤的生长，但能够为肿瘤的发生提供必要的细胞毒性环境[25]。Jungnickel等人的研究表明，促进中性粒细胞聚集的IL-17C可能促进肿瘤微环境中的炎症反应，并促进肿瘤的生长[26]。

2.6 氧化应激反应

氧化应激反应与COPD和肺癌的发生和发展均有显著关系。氧化应激是指机体内氧化作用与抗氧化作用失衡的一种状态，氧化活性高于抗氧化活性，进而使人体发生一系列病理生理改变[27]。活性氧（ROS）是氧化应激的主要产物，可造成DNA损伤(特别是线粒体DNA损伤)、脂质过氧化、氨基酸氧化和无机酶辅助因子氧化等，进而导致细胞凋亡和组织损伤。除内源性ROS以外，香烟烟雾和空气污染也是ROS的主要来源之一。在COPD中，氧化应激可直接损伤气道上皮细胞，诱导肺内炎症反应，导致抗蛋白酶氧化失活和气道黏液高分泌等病理改变，进而促进COPD的发生和发展[28]。在肺癌中，ROS可损伤细胞结构，干扰细胞核DNA修复，促进细胞核DNA突变，进而诱发细胞癌变。此外，由于肿瘤细胞生长速度快，易导致局部组织出现缺氧和营养缺乏，刺激机体产生更多ROS，进而加重损伤。且有研究表明，肺癌患者的氧化应激水平与吸烟史、病理分级和肿瘤大小具有一定的相关性[29]。

2.7 肺部微生态

肺部微生物群包括存在于呼吸道和肺实质中的细菌、病毒和真菌群落。由于健康人群可通过纤毛运动和黏液分泌等途径清除外来微生物，故传统观念认为，健康人群的下呼吸道及肺实质处于无菌状态。但后续相关研究表明，下呼吸道和肺实质中同样存在微生物群落[30]。研究发现，COPD患者与肺癌患者都存在肺部微生物群失调现象[31]。这些肺部微生物群的改变可以通过破坏免疫防御机制，影响人体对各种呼吸道疾病的易感性[32]，对COPD和肺癌的发生和发展具有潜在影响。研究发现，在COPD中，肺部微生物群的多样性随着病情的进展而发生改变[33]。近年来，有研究提出了COPD肺部微生物群的“恶性循环假说”，该假说认为外来微生物病原体定植于下呼吸道，会阻碍纤毛运动和黏液分泌，降低气道净化能力，同时诱导炎症反应，降低人体免疫力，进而使更多的微生物进入下呼吸道，形成恶性循环[34]。这种由微生物定植进而引起的反复呼吸道感染同样也会增加肺癌的风险。

3 总结与展望

慢性阻塞性肺疾病和肺癌是世界范围内导致死亡的主要原因之一，造成了巨大的社会和经济负担。二者都具有可改变和可预防的关键危险因素，主要包括吸烟、职业暴露和空气污染。只有一小部分吸烟者最终会发展成COPD或肺癌，且COPD和肺癌的发病都具有家族聚集性，这表明遗传学、表观遗传学和环境因素之间的复杂相互作用是阐明二者共同发病机制的关键。COPD患者肺癌发病率升高的确切机制尚不明确，但最新的研究证实了肺衰老、端粒长度、慢性炎症、氧化应激反应以及肺部微生物群在COPD和肺癌发生和发展中的共同作用。

阐明COPD及肺癌的共同发病机制，有助于及早发现并采取有效可行的干预措施，以减轻COPD和肺癌所带来的负担。对COPD患者进行肺癌筛查可能是早期诊断肺癌的关键。对关键分子通路之间的相关性研究将进一步阐明COPD合并肺癌发生和发展的机制，并为其早期诊断和个性化治疗提供依据。