间质性肺疾病的治疗进展

于娜 王玮

自从Hamman和Rich[1]于1935年首次描述弥漫性肺间质纤维化以来，间质性肺疾病(ILD)已经成为一大类具有独特特征的呼吸系统疾病，目前包括200多种不同亚型，其中常见的有特发性肺纤维化(IPF)、过敏性肺炎(HP)、结缔组织病相关ILD(CTD-ILD)、结节病。越来越多的研究表明，各亚型ILD之间存在着巨大的异质性，包含不同的病因、病理、临床表现、治疗方法和预后，不同的ILD亚型之间又具有重叠的病理生理学和形态学特征，因此，如何将其进行合理的归纳分类、制定适合的治疗方案一直是临床面临的巨大挑战。本文结合近年来ILD治疗领域的研究进展进行相关探讨。

一、药物治疗

1.抗纤维化药物

(1)尼达尼布和吡非尼酮：1974年，美国学者最先发现吡非尼酮能抑制肺纤维化动物模型中成纤维细胞的增殖和胶原合成。2014年的临床研究结果显示，应用吡非尼酮12个月可延长IPF患者的无进展生存期，延缓用力肺活量(FVC)下降，降低死亡风险。酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布可促进肺损伤和肺纤维化的恢复[2]。Richeldi等[3]观察应用尼达尼布24周对不同程度IPF患者的影响，发现FVC下降率明显降低。来自真实世界的临床研究表明，吡非尼酮和尼达尼布治疗IPF的效果无明显差异[4]，目前指南推荐这两种药物用于IPF治疗。根据美国保险数据库信息进行的回顾性匹配队列研究表明，与未接受治疗的IPF患者比较，使用吡非尼酮或尼达尼布的患者全因死亡率和全因住院风险均下降[5]。

Sugino等[6]评估早期IPF患者应用尼达尼布和吡非尼酮的疗效，发现加用抗纤维化治疗的患者6个月内FVC占预计值百分比(FVC%)下降率显著降低，提示早期IPF患者应用抗纤维化药物同样获益。一项在匈牙利进行的小样本临床研究显示，即使是肺功能严重受损的IPF患者，尼达尼布治疗仍有效[7]。Durheim等[8]将来自4个北欧国家的IPF患者纳入真实世界队列研究，发现502例IPF患者中进展性患者比例达13%，与轻中度患者相比，应用抗纤维化药物治疗的进展性患者并未表现出更明显的FVC下降，但未进行肺移植患者的生存率仍较低，提示对重症IPF患者加用抗纤维化药物仍难以改善总体预后。为了评价吡非尼酮联合尼达尼布治疗IPF的安全性，一项多中心回顾性研究观察16家医院的46例IPF患者，发现二者联合治疗具有可控的安全性和耐受性[9]。尼达尼布对其他类型ILD是否有效值得探讨。纳入系统性硬化症相关ILD患者的临床研究表明，与安慰剂相比，应用尼达尼布52周减低了FVC下降率[10]，在其他非IPF进行性纤维化ILD如HP、CTD-ILD中，尼达尼布也显示出类似效果，明显减低FCV下降率[11-12]。

(2)潘瑞鲁单抗(Pamrevlumab)：作为靶向抑制结缔组织生长因子的全人源化单克隆抗体，潘瑞鲁单抗于2020年8月在国内获批进行临床试验。Di Martino等[13]检索截至2020年3月的CENTRAL、PubMed、EMBASE、ClincalTrials.gov和WHO的注册数据库，采用随机效应模型对尼达尼布、吡非尼酮和潘瑞鲁单抗进行疗效评估，发现3种抗纤维化药物均明显改善FVC下降程度，相较于前两者，潘瑞鲁单抗的疗效更明显。

(3)磷酸二酯酶4B抑制剂：磷酸二酯酶4B抑制剂可阻断磷酸二酯酶4，防止环磷腺苷降解，具有抗纤维化和免疫调节作用[14]。一项Ⅱ期随机对照临床试验纳入97例IPF患者，发现既往未使用抗纤维化治疗的患者加用磷酸二酯酶4B抑制剂治疗12周可明显增加FVC，抗纤维化治疗同时加用磷酸二酯酶4B抑制剂较安慰剂组仍然有效，但获益较小[15]。

(4)重组人穿透素2(rhPTX-2)：rhPTX-2为血清淀粉样物质P组分，可抑制单核细胞向纤维细胞或巨噬细胞分化。在一项纳入111例IPF患者的Ⅱ期随机对照研究中，尽管大多数患者既往曾接受抗纤维化药物治疗，静脉使用rhPTX-2治疗24周仍然使FVC下降速度减慢；后续进行的76周开放性扩展研究显示，安慰剂组患者后续应用rhPTX-2后，肺功能和6分钟步行距离下降速率也减慢[16]。

2.糖皮质激素和免疫抑制剂

一项评估IPF治疗有效性的研究发现，与安慰剂相比，使用强的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸使患者死亡率和住院率增加[17]，对这些IPF患者外周血白细胞端粒长度测量结果显示，端粒长度低于第10百分位与低生存率相关[18]，在另外两个接受免疫抑制治疗的IPF队列中也有类似发现。上述结果表明，IPF患者存在的短端粒和免疫抑制剂使用之间可能存在有害的相互作用。因此，目前糖皮质激素和免疫抑制剂主要用于治疗CTD-ILD、HP和结节病。

(1)CTD-ILD：CTD-ILD的治疗应同时考量CTD和ILD两种疾病表现形式的严重程度和进展情况，以炎性渗出为主者，建议积极给予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗；以纤维化为主者，建议在糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗基础上加用抗纤维化药物。2021年，美国风湿病学会推出干燥综合征相关呼吸系统疾病诊疗共识，提出根据患者呼吸系统临床表现、受累部位、病变性质以及肺功能损害程度进行综合评估，中重度患者可口服中等量糖皮质激素或采用糖皮质激素联合免疫抑制剂(霉酚酸酯或硫唑嘌呤)治疗；当ILD进展时，病变性质如为炎性，加用利妥昔单抗或环磷酰胺或钙调蛋白酶抑制剂，如为进行性纤维化，加用抗纤维化治疗。在系统性硬化症相关ILD治疗相关的前瞻性随机对照试验中，免疫调节剂霉酚酸酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤均取得良好疗效。SECSCIS研究的亚组分析结果显示，无论基线是否应用霉酚酸酯，尼达尼布均可延缓系统性硬化症相关ILD患者FVC的下降[19]。甲氨蝶呤在类风湿关节炎相关ILD中应用较广泛，Juge等[20]观察1 083例类风湿关节炎患者，发现使用甲氨蝶呤组患者ILD发生时间更晚。Fujisawa等[21]针对肌炎/皮肌炎相关ILD患者进行的一项为期52周的多中心临床研究显示，糖皮质激素联合他克莫司较糖皮质激素联合环孢素A治疗无疾病进展生存率略高，但两组间比较差异无统计学意义。

(2)HP：除了脱离致敏源外，目前建议使用糖皮质激素，以最低剂量和最短疗程为原则。此外，约一半的慢性HP患者找不到明确的致敏源，此类患者肺部影像学检查显示纤维化明显，预后较差，因此建议应用免疫抑制剂。Morisset等[22]的回顾性分析发现，慢性HP患者用药前FVC、一氧化碳弥散量(DLCO)以每个月0.12%和0.10%的平均速度下降，应用霉酚酸酯或硫唑嘌呤治疗1年后，虽然FVC改善不明显，但DLCO显著升高。

(3)肺结节病：2019～2021年我国、美国及欧洲陆续推出结节病临床诊疗专家共识[23-26]，建议：①评估肺结节病肺功能损害程度，如存在肺功能受损，建议加用糖皮质激素治疗，起始剂量建议泼尼松龙20～40mg/d；②如肺结节病反复复发、糖皮激素控制不佳或出现严重不良反应，建议加用免疫抑制剂治疗，如甲氨蝶呤；③如糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗效果欠佳，可加用英夫利昔单抗治疗。

3.抑酸药物

既往多项研究表明，IPF患者常伴有胃食管反流，且胃食管反流是IPF急性加重的危险因素。对15项应用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂治疗IPF的临床研究进行分析，发现无论是否伴有胃食管反流，加用抑酸药物对患者预后、急性加重、肺功能等指标无明显影响[14]。因此，基于最新循证医学建议，不推荐以改善IPF患者预后、预防疾病进展为目的加用抑酸药物[27]。

4.潜在治疗药物

整合素在IPF发病中起重要作用，其介导转化生长因子(TGF)-β和骨膜素调控Smad3活性的信号传导[28]。在能够阻断骨膜和TGF-β信号相互作用的新型抑制剂中，复合物CP4715减弱了博来霉素诱导的肺纤维化，这揭示了肺纤维化的新型可治疗靶点。

中性粒细胞胞外网状陷阱(NETs)的过度释放被认为是纤维化形成的重要环节，肽精氨酸脱亚胺酶4(PAD4)是NETs形成的重要调节因子。PAD4缺乏减少了博来霉素诱导小鼠肺中的NETs形成和纤维化，PAD4抑制剂氯脒可抑制博来霉素诱导的小鼠肺纤维化，PAD4基因敲除导致博来霉素诱导的肺纤维化减少[29]，上述结果表明抑制PAD4可改善肺纤维化。

前列腺素E2(PGE2)具有抗纤维化作用，由于来自肺纤维化患者的成纤维细胞对PGE2具有耐药性，所以前列环素受体可能是一个潜在的靶向治疗选择[30]。

二、非药物治疗

1.肺康复：有16项研究评估不同病因ILD患者肺康复治疗效果，发现短期肺康复治疗可减少呼吸困难，改善6分钟步行距离；长期治疗6～12个月，患者的运动能力、与健康相关生活质量指标仍有明显改善[31]。

2.氧疗：由于ILD主要引起低氧血症和Ⅰ型呼吸衰竭，而夜间低氧血症又是ILD患者潜在的不良预后因素[32]。因此，氧疗尤其是夜间氧疗常用于ILD患者。既往的系统评价发现氧疗对ILD运动期间的呼吸困难没有影响，但患者的运动能力明显增加。

3.肺移植：针对晚期或急性进展性ILD患者，可考虑进行肺移植。一项研究比较了系统性硬化症和其他ILD患者肺移植后的生存情况，发现二者短期和中期生存率相似[33]。

近年来的数据表明，ILD的发病率和死亡率不断升高。2000～2017年，美国IPF所致死亡率增加9.85%(从18.81/10万人增加至20.66/10万人)，男性和高龄人群死亡率更高[34-35]，HP的相关死亡率从1988年的0.12/100万人增加至2016年的0.68/100万人[36]。因此，期待更多精准、有效的药物问世，以改善ILD患者的预后。