间质性肺疾病概述

杨丹榕 任涛

间质性肺疾病(ILD)是一组病因不同的弥漫性肺实质浸润性疾病，病变部位以肺泡上皮基底膜和毛细血管之间的肺间质为主，但也可累及肺泡实质、肺泡周围组织及细支气管[1-2]。ILD的确切患病率和发病率尚待明确，早期流行病学资料显示，男性ILD的患病率为81/10万人，女性患病率为67/10万人[3-4]，男性ILD年发病率为32/10万人，略高于女性的26/10万人，ILD的发病率有随年龄增长而增加的趋势[5]。本文主要探讨ILD的分型、发病机制及早期识别。

一、ILD的分型

ILD的分类方式较多，分类依据主要包括病因、临床特征、组织病理学或肺部影像学特征[6]。目前按照临床诊疗需求，习惯将ILD分为以下5个类型：(1)原发病明确的ILD[如结节病、朗格汉斯组织细胞增生症(PLCH)、嗜酸性粒细胞性肺炎、淋巴管平滑肌瘤病、肺泡蛋白沉积症等];(2)环境暴露相关ILD(如尘肺、过敏性肺炎)；(3)药物相关ILD(如免疫检查点抑制剂)；(4)结缔组织病相关ILD(CTD-ILD，如类风湿关节炎相关ILD、系统性硬化症相关ILD、特发性炎症性肌病相关ILD、干燥综合征相关ILD)；(5)特发性间质性肺炎[IIP，其中包括特发性肺纤维化(IPF)]。根据美国临床资料，临床常见的ILD构成如下:IPF、慢性过敏性肺炎、CTD-ILD和结节病各占20%，尘肺占10%，其他类型的ILD占10%[7]。

二、ILD的发病机制

肺脏作为呼吸器官，会频繁暴露于空气中的有害物质，正常情况下肺上皮借助出色的修复能力来快速修复受损的结构与功能，但当反复损伤和(或)上皮修复能力低下等因素叠加于遗传易感或衰老个体时，可能会随机触发促纤维化表观遗传重编程，导致上皮细胞过早和持续衰老，过度产生促纤维化介质，间充质细胞被持续激活，肺泡壁出现炎症浸润、纤维化或结构细胞增殖[6]。此外，ILD的发生也可能与非纤维化进程有关，如嗜酸性粒细胞、组织细胞或淀粉样蛋白等在肺间质和(或)肺泡腔的异常浸润[6-7]。

1.肺泡上皮细胞：肺泡上皮主要包含1型上皮细胞(AT1)、2型上皮细胞(AT2)和少量上皮祖细胞(AEPs)亚群。AT1细胞构成大部分上皮表面积，AT2细胞则具有表面活性物质分泌功能和AT1细胞分化能力，与AEPs共同参与损伤后肺泡上皮修复[9-10]。近年来，单细胞RNA测序(scRNA-seq)发现IPF患者肺组织中AT1与AT2细胞数量明显低于健康对照者，且凋亡、衰老、分化异常和更新能力受损的AT2细胞亦明显增多[11-13]。

2.成纤维细胞：上皮损伤会启动伤口愈合程序进行修复，通过招募成纤维细胞、细胞外基质沉积、肌成纤维细胞转分化及胶原蛋白分泌，产生有利于伤口闭合的收缩力。修复完成后则需要肌成纤维细胞失活及巨噬细胞(AMs)对细胞外基质和细胞碎片的吸收等复杂的生物过程来恢复生理状态[14-15]。转化生长因子(TGF)-β是纤维化的关键调节因子，主要由成纤维细胞、上皮细胞和免疫细胞产生，介导启动纤维化信号级联，促进间充质细胞募集、炎症介质分泌及细胞外基质沉积。ILD患者肺组织成纤维细胞具有持续激活、异常增殖、细胞外基质分泌增多等生物学特征。

3.血管内皮细胞：血管生成有助于伤口修复，并为组织愈合提供必要的细胞和营养物质。早期研究发现肺纤维化病灶周围区域新生血管增多而病灶内部血管却减少，且肺蜂窝状区域出现血管扩张与结构扭曲。近来研究发现，ILD患者肺组织存在血管生成因子与抑制因子失衡，即纤维化组织血管抑制因子高表达、血管生成因子[如血管内皮生长因子(VEGF)]仅微量表达，而病灶周围非纤维化肺组织的毛细血管内皮细胞(ECs)则高表达VEGF。VEGF信号具有抑制血管内皮细胞凋亡和促进血管内皮细胞增殖、迁移、分化的功能[8]。近年来的单细胞RNA测序(scRNA-seq)研究结果显示，IPF患者肺组织存在血管内皮细胞亚群分布异常，正常分布于健康人近端气道组织的COL15A1+ECs亚群异常出现于IPF患者的远端纤维化肺组织中[12]。尽管目前难以确定血管异常与肺纤维化之间的因果关系，但尼达尼布作为一种VEGF抑制剂能够延缓IPF进展的临床效果提示血管内皮/VEGF信号系统异常为ILD的关键致病环节。

4.单核细胞和AMs：AMs是肺组织中最常见的一类免疫细胞，具有清除病原体、凋亡细胞和碎片及调节伤口愈合等关键作用。组织损伤可趋化单核细胞并促进AMs分化，上调组织中AMs含量。AMs的可塑性非常突出，促炎因子[如干扰素(IFN)-γ]或微生物成分(如脂多糖)可诱导形成M1型AMs，产生IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α等促炎因子和活性氧，助力宿主清除病原体；在IL-4和IL-13等辅助性T淋巴细胞2(Th2)类细胞因子环境中,AMs则发生M2型极化，细胞尽管不产生促炎因子，但有助于控制蠕虫感染、调节Th1炎性反应及白色和棕色脂肪组织代谢、招募和激活组织干/祖细胞进而促进组织修复等[16]。scRNA-seq发现ILD患者肺组织存在特殊的AMs亚群，如纤维化肺组织中存在高表达IL1RN和CHI3L1的促纤维化AMs亚群[11]。IPF患者支气管肺泡灌洗液(BALF)中含有转铁蛋白受体缺失(CD71-)的AMs[17]。谱系追踪法显示小鼠的肺组织有两群AMs，分别为胚胎干细胞来源的组织常驻AMs(TR-AMs)和单核细胞来源的AMs(Mo-AMs)，Mo-AMs在ILD发病中的调控作用更加明显[18]。

三、肺间质异常(ILA)

2018年夏季美国胸科学会年会和弗莱希纳学会年会上的一个热门话题是ILA，特指既往无ILD疑似诊断个体在进行CT扫描时偶然发现肺部存在异常的ILD影像，如非依赖性的磨玻璃影、网格状影、牵引性支气管扩张、肺结构变形、蜂窝肺和非气肿性肺囊肿等，且影像异常区域常超过5%的肺组织[19]。依据不同的临床预后，ILA又可分为3个亚型：非胸膜下分布为主亚型(磨玻璃影、网格状影)、胸膜下分布为主非纤维化亚型(磨玻璃影、网格状影)及胸膜下分布为主纤维化亚型(牵张性支气管扩张、肺结构扭曲、蜂窝肺)。ILA相当常见，60岁以上人群中约有2%～9%存在ILA[20-21]。

四、疑似ILD的早期识别

针对慢性咳嗽、进行性呼吸困难、胸部影像学异常及肺功能受损的个体，应高度怀疑罹患ILD的可能，聚焦于ILD是否存在、症状持续时间及可能的病因等展开系统甄别。疑似ILD患者的评估内容主要包括人口学特征、病史、体格检查、胸部影像学和实验室检查。

1.临床评估：全面的病史询问是早期识别ILD的关键环节。持续咳嗽和劳力性呼吸困难进行性加重是ILD的常见症状，但缺乏特异性。并存的肺外症状有助于ILD的病因诊断，如胃食管反流症状可提示误吸相关ILD[22]，自发性气胸多见于PLCH或淋巴管平滑肌瘤病，咯血往往是弥漫性肺泡出血综合征的典型表现。

ILD多呈慢性病程，症状可持续数月或数年，但也有呈急性发作(数天至数周)，如急性间质性肺炎(Hamman-Rich综合征)、急性嗜酸性粒细胞性肺炎、弥漫性肺泡出血综合征、IPF急性加重、过敏性肺炎、药物相关ILD、隐源性机化性肺炎和CTD-ILD等，急性发作的ILD常被误诊为社区获得性肺炎或非典型肺炎。

吸烟史(包括电子烟)属于ILD病因确诊时的重要信息，大多数患有PLCH、呼吸道细支气管炎或脱屑性间质性肺炎的成年人都是吸烟者，吸烟也是类风湿关节炎相关ILD的危险因素，一部分急性嗜酸性粒细胞性肺炎也与吸烟有关[23]。ILD的职业与环境暴露需要辩证思考，如石棉沉着症患者从职业暴露到发病可能存在较长的潜伏期，过敏性肺炎既可表现为急性或亚急性肺炎，也可表现为隐匿进展的呼吸困难。

合并用药情况亦有助于识别ILD的病因，如夜间使用油性滴鼻剂或使用矿物油作为缓泻药物，应考虑外源性类脂性肺炎的可能[24]。近年来，免疫检查点抑制剂已普遍用于肺癌等恶性肿瘤的一线治疗，约5%患者可出现不同程度的免疫治疗相关性间质性肺炎。家族史有助于识别结节性硬化症和神经纤维瘤病等遗传性疾病。IPF和结节病患者中也发现了家族关联现象。Niemann-Pick病、Gaucher病和Hermansky-Pudlak综合征均以常染色体隐性遗传方式遗传。

另有一些ILD的发病率存在性别和年龄差异，如淋巴管平滑肌瘤病几乎只见于女性，多种结缔组织疾病更常影响女性，与职业相关的尘肺病更常见于男性，IPF常见于中老年患者，而结节病、CTD-ILD更常见于年轻患者。

ILD患者体格检查时最常见的体征是双肺底吸气性湿啰音，几乎见于所有IPF患者，但很少出现在肉芽肿性疾病(如结节病)患者。杵状指在大多数情况下提示纤维化疾病晚期，常见于IPF患者，但ILD确诊患者新发杵状指则提示合并支气管肺癌可能。

2.胸部影像学检查：胸部X线片对ILD的辨识度不如高分辨计算机断层扫描(HRCT)，但往往是ILD患者能够提供的第一手资料，可见以下征象：如网状或线状影、小结节影、磨玻璃影、实变或囊性变等，多数ILD患者的线状或网状影以下肺区分布为主。有些ILD的影像学检查异常表现为独特的影像学特征，如结节病、PLCH、矽肺、煤工尘肺和卡莫司汀引起的肺纤维化多分布于上肺区，气胸多见于PLCH和肺淋巴管平滑肌瘤病，钙化胸膜斑块提示石棉相关肺病，胸膜增厚和胸腔积液则可能在CTD-ILD的病程中出现。对疑似ILD患者而言，HRCT诊断ILD的灵敏度远超过胸部X线检查，根据HRCT的特征表现和临床特征即可确诊某些类型的ILD，而无需进行肺活检，如在患有结节性硬化症的女性患者中，依据双肺弥漫分布的圆形薄壁囊肿即可诊断为淋巴管平滑肌瘤病，而无需进行组织病理学确认。

3.肺功能检查：肺通气和换气功能检查是初始评估疑似ILD患者的重要内容，有助于识别ILD的严重程度，肺功能的连续测量还有助于明确疾病的进展情况及评估干预措施的治疗效果。大多数ILD患者表现为限制性通气功能障碍和弥散功能降低，病程早期的ILD患者肺功能检查结果可能完全正常。阻塞性通气功能障碍也可见于PLCH、淋巴管平滑肌瘤病、结节病及叠加于ILD的慢性阻塞性肺疾病(COPD)/肺气肿患者。

4.实验室检查：检查内容通常包括全血细胞计数、血液生化、代谢组学和尿液分析。贫血常见于弥漫性肺泡出血综合征患者，外周血嗜酸性粒细胞增多要考虑嗜酸粒细胞性肺炎或药物反应，高钙血症常见于结节病患者，尿沉渣检查异常提示可能存在肺肾综合征。血清学检测结合临床表现与影像学特征有助于识别结缔组织病、血管炎或过敏性肺炎，但需谨慎解读，如血清中升高的某些环境真菌相关沉淀素多表明真菌暴露或致敏，但不能据此诊断为过敏性肺炎。同样，自身免疫血清学检测结果阳性也需要结合临床来明确其与疾病的关联。

5.支气管肺泡灌洗(BAL)：BAL可成为评估ILD的有用工具，如灌洗液的细胞学分析可用于诊断与ILD表现相似的恶性肿瘤或肺部感染，在肺泡蛋白沉积症的混浊BALF中往往含有大量高碘酸-希夫阳性脂蛋白小体，BALF中朗格汉斯细胞数量增加(>5%)则支持PLCH的诊断，弥漫性肺泡出血患者的BALF中可见多量红细胞和含铁血黄素的AMs。受操作与分析流程标准化不足所限，BAL在ILD诊断中的作用依然有限[25]。

6.肺活检：肺活检往往是诊断ILD的最后手段。部分ILD患者经过全面病史询问后，诊断结缔组织病、职业或药物相关ILD的证据已较充分。当详尽地询问病史，并结合临床、影像学和实验室结果均无法确诊时，才有可能考虑进行肺组织病理学检查。常用的活检技术包括经支气管镜肺活检、经支气管镜冷冻肺活检和开胸肺活检。经支气管镜肺活检可获得直径为2～3 mm的组织样本，操作相对安全，通常可用于结节病、恶性肿瘤、肺泡蛋白沉积症和嗜酸性粒细胞性肺炎的确诊，但难以用于IPF的确诊[26]。近年来经支气管镜冷冻肺活检逐渐在临床推广，采用冷冻探针可获取较大标本(直径≥5 mm)，且组织较少产生挤压伪影，但有较高的出血和气胸发生率，尽管经支气管镜冷冻肺活检在ILD诊断中的作用有待确定，但临床使用率在逐渐增加。开胸肺活检是明确ILD分类的最终手段，临床多选用电视辅助胸腔镜下肺活检[27]。

ILD作为一类异质性疾病，具有病因复杂、发病机制多样及临床表现各异的特征，需快速启动基础与临床的高效协作模式，并大力推进包括病理科、影像科、风湿科及呼吸内科等临床学科的多学科协作，早日实现ILD的早期诊断和规范化治疗，进而满足患者的多层次需求。