糖肽类药物治疗甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌血流感染的临床特点及预后分析

苏建伟 钟婉平 黄国宾 周谋清 王衍洪★

金黄色葡萄球菌是住院患者血流感染的主要病原菌之一，如未及时救治可导致患者住院时间延长、脓毒性休克甚至死亡［1］。在临床实践中，临床医生通常经验性使用万古霉素、替考拉宁等糖肽类治疗金黄色葡萄球菌血流感染（Staphylococcus aureus bloodstream infection，SAB）患者，以覆盖可能的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染。然而，对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus，MSSA）感染，美国传染病学会（IDSA）建议，一旦分离株为MSSA，应改用β-内酰胺类药物如头孢唑林为MSSA 血流感染的一线治疗方案，万古霉素、替考拉宁等则保留用于MRSA 感染［2］。有研究显示接受万古霉素进行目标治疗的MSSA 血流感染患者更可能出现不良结局，包括感染复发、治疗失败和死亡［3］。但也有报道，万古霉素与β-内酰胺类在MSSA 经验性治疗上，患者的全因死亡率、住院时间及感染复发率并没有明显差异［4-5］。本研究分析MSSA 血流感染患者接受糖肽类药物和非糖肽类药物方案的治疗特点、耐药情况及临床结局，并进一步探讨MSSA 血流感染死亡的危险因素，以期为临床提供一定参考。

1 研究材料与方法

1.1 研究对象

分析2017 年1 月至2022 年2 月在东莞东华医院经血培养首次确诊为MSSA 血流感染的101 例成年住院患者的临床资料。血流感染的诊断符合美国疾病与控制中心的标准［6］：①患者1 次或1次以上血培养分离出MSSA；②患者有感染的其他临床依据，至少有以下一项症状或体征：发热（＞38℃）、寒战或低血压。

入选标准：①年龄≥18 岁；②住院期间首次血培养培养MSSA 阳性；③临床资料记录完整。排除标准：①合并其他细菌和（或）真菌的混合血流感染，侵袭性真菌感染；②研究期间再次住院且血培养为MSSA 并判定为MSSA 血流感染的病例；③血培养报告为MSSA 之前经验性使用糖肽类药物，在血培养报告为MSSA 后改用非糖肽药物的病例；血培养报告为MSSA 之前经验性使用非糖肽类药物，在血培养报告为MSSA 后改用糖肽类药物的病例。

1.2 研究方法

1.2.1 血培养及药敏

血标本均送至本院微生物实验室进行培养、菌种鉴定并进行体外药敏试验。参照美国临床和实验室标准化协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）［7］的标准判读药敏试验结果，对苯唑西林敏感判定为MSSA。

1.2.2 研究指标

收集入选患者的临床资料，包括：年龄、性别、基础疾病、入住ICU、脓毒性休克、侵入性操作（机械通气、深静脉置管、尿管、血液滤过、手术）、体温、Pitt评分等；实验室检查结果：白蛋白水平、白细胞、降钙素原（PCT）、药敏试验结果等；临床结局：死亡、住院时间、抗感染疗程、抗菌药物费用。根据是否接受糖肽类药物治疗（万古霉素、替考拉宁），分为糖肽类药物治疗组和非糖肽类药物治疗组，对临床资料、耐药情况、临床结局等进行比较分析。以患者死亡为主要研究终点，住院天数、抗菌药物使用疗程及抗菌药物费用为次要研究终点，并进一步探讨MSSA 血流感染死亡的危险因素。

1.2.3 相关变量定义

侵袭性操作、入住ICU、脓毒性休克、实验室检验指标及Pitt 评分［8］等指标，是指血培养MSSA 送检时间前72 小时以内的相关临床资料。抗菌药物疗程，是指对于MSSA 敏感的抗菌药物在针对MSSA 血流感染治疗的总时长（含药敏培养结果出来之前的经验性抗菌治疗时长）。抗菌药物费用，是指针对MSSA 血流感染治疗的时长内所需的抗菌药物费用。以本研究所涉及抗菌药物分组：糖肽组包括：万古霉素、替考拉宁；非糖肽组包括：β-内酰胺类、头霉素类、β-内酰胺含酶抑制剂类、碳青霉烯类、喹诺酮类、克林霉素类等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22 软件对数据进行统计分析，计数资料使用n（%）表示，采用χ2检验。符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Wilcoxon非参数检验。采用logistic 回归分析MSSA 血流感染患者死亡的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料

101 例MSSA 血流感染患者中，糖肽类药物组30 例（29.7%），非糖肽药物治疗组71 例（70.3%）。与接受非糖肽药物治疗组相比，糖肽药物治疗组患者在发生MSSA 感染前接受机械通气、深静脉置管、入住ICU 及发生脓毒性休克显著增多，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 MSSA 血流感染患者的一般资料［（±s），n（%）］Table 1 Characteristics of patients with MSSA bloodstream infection［（±s），n（%）］

表1 MSSA 血流感染患者的一般资料［（±s），n（%）］Table 1 Characteristics of patients with MSSA bloodstream infection［（±s），n（%）］

一般资料年龄（岁）男性（例）机械通气（例）深静脉（例）尿管（例）血透（例）手术（例）白蛋白（g/L）激素（例）基础疾病糖尿病（例）肿瘤（例）脑部疾病（例）呼吸疾病（例）心血管疾病（例）肝病（例）肾病（例）使用敏感药物（例）体温（℃）白细胞（10^9/L）PCT（ng/mL）入住ICU（例）脓毒性休克（例）Pitt 评分（分）非糖肽类组（n=71）57.03±18.65 46（64.8）4（5.63）22（31.0）10（14.1）19（26.8）17（23.9）32.38±6.80 15（21.1）糖肽类组（n=30）59.33±19.15 15（50.0）8（26.67）16（53.3）9（30.0）7（23.3）5（16.7）30.47±6.93 7（23.3）t/χ2值-0.563 1.928 7.015 4.488 3.498 0.130 0.655 1.288 0.060 P 值0.575 0.165 0.008 0.034 0.061 0.719 0.418 0.201 0.806 22（31.0）15（21.1）9（12.9）20（28.2）36（50.7）9（12.7）34（47.9）67（94.4）39.00（38.40～39.20）11.06（8.09～15.13）1.04（0.26～10.41）9（12.7）3（4.2）1（0～1.5）11（36.7）6（20.0）4（13.3）11（36.7）13（43.3）7（23.3）9（30.0）30（100.0）38.55（38.15～39.05）11.47（7.07～14.16）2.01（0.20～11.57）13（43.3）6（20.0）0（0～1）0.309 0.016 0.000 0.716 0.459 1.086 2.760 0.590 0.578 0.899 1.000 0.397 0.498 0.297 0.097 0.442-1.391-0.505-0.019 11.634 4.668-0.752 0.164 0.613 0.985 0.001 0.031 0.452

2.2 两组患者MSSA对不同抗菌药物的耐药率比较

两组MSSA 对常用抗菌药物耐药性未见明显差异。但在多重耐药方面，糖肽类药物治疗组分离的多重耐药菌明显高于非糖肽组（33.33%VS 15.49%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 MSSA 血流感染的耐药分析［n（%）］Table 2 Antimicrobial resistance of the MSSA strains isolated from bloodstream infections［n（%）］

2.3 两组患者临床结局比较

与接受非糖肽药物治疗组相比，糖肽类药物组患者抗感染疗程、抗菌药物费用均明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。糖肽类药物组患者在死亡率和住院天数方面差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 非糖肽与糖肽类药物组MSSA 血流感染患者的临床结局比较［n（%）］Table 3 Clinical outcomes of the non-glycopeptides and glycopeptides in treatment of MSSA bloodstream infection［n（%）］

2.4 MSSA 血流感染死亡的危险因素

以死亡为结局变量进行单因素分析，结果发现年龄、机械通气、深静脉置管、尿管、入住ICU、Pitt 评分和脓毒性休克是MSSA 血流感染患者死亡的相关危险因素。进一步通过logistic 多因素回归分析显示，Pitt 评分（OR=2.125，95%CI：1.164～3.882，P=0.014）是MSSA 血流感染患者死亡的独立危险因素。见表4。

表4 MSSA 血流感染患者死亡的单因素和多因素logistic 回归分析Table 4 Univariate and multivariable logistic regression analysis of factors for in-hospital death of patients with MSSA bloodstream infection

3 讨论

金黄色葡萄球菌是导致社区和院内获得性血流感染的首要原因［9］。全国细菌耐药监测网2014-2019 年血标本病原菌耐药性变迁报告显示，血标本分离菌株中，金黄色葡萄球菌排在第五，MRSA 检出率呈逐年下降趋势，而MSSA 却呈增加趋势［10］。

本研究结果发现，有29.7%确定为MSSA 血流感染的患者选择包括万古霉素在内的糖肽类药物治疗。糖肽类药物治疗患者较非糖肽药物治疗的患者在发生MSSA 感染前具有更高机械通气、深静脉置管、入住ICU 及发生脓毒性休克比例，这可能与临床医生考虑这些患者病情较重有关。尽管明确为MSSA 血流感染，但临床医生更倾向于选择糖肽类药物治疗以尽可能覆盖MRSA。Kim 等［11］研究显示，在MRSA 高流行的环境中、患者有严重的疾病、某些并发症以及播散性感染等情况下，即使药敏报告提示MSSA 血流感染证据，临床医生仍倾向于继续选择糖肽类药物治疗，这与本研究结果相似。

除左氧氟沙星外，接受糖肽类药物治疗组分离菌对常用药敏试验药物的耐药率与非糖肽药物组相近。然而，进一步分析MSSA 亚组中的多重耐药菌，发现糖肽类药物治疗组MSSA 多重耐药菌的耐药率明显高于非糖肽类组，这可能是临床医生在明确MSSA 后依然倾向于选择抗MRSA 药物治疗的重要原因。此外，有研究报道在体外试验中发现β-内酰胺酶特别是A 型BlaZ 的浓度增加，使头孢唑林产生了明显的接种效应（inoculum effect）而导致临床治疗失败［12］。因此，严重感染时临床医生更倾向于选择糖肽药物治疗MSSA。

本研究进一步分析显示，与非糖肽类组相比，接受糖肽类药物治疗患者并无明显优势，而其抗感染疗程明显延长，抗菌药物费用显著增高。这与来自加拿大的一项400 例列队回顾性研究结果相似，他们研究证实与万古霉素相比，β-内酰胺类抗生素经验性治疗在患者的全因死亡率、微生物清除或住院时间方面无显著性差异［5］。此外，Park 等［13］发现经验性使用β-内酰胺类单药、万古霉素单药治疗以及β-内酰胺类联合万古霉素治疗MSSA 血流感染患者的30 天全因死亡率和30 天归因死亡率均无差异，提示经验性万古霉素治疗并不劣于β-内酰胺类治疗。然而，亦有大量的研究显示，不论是经验性治疗或是目标性治疗，β-内酰胺类抗生素较糖肽类在降低死亡率或是缩短菌血症治愈时间上均具有明显优势［3-4］。在本研究中两组患者在死亡率方面无差异，但糖肽组较非糖肽类组具有较高的趋势，可能与样本量较小有关。糖肽类组患者抗感染疗程明显延长，与上述报道一致，且抗菌药物费用显著增加，可能与较长的抗感染疗程有关。

陈静等［14］对139 例金黄色葡萄球菌血流感染的研究结果发现入住ICU、MRSA 感染和机械通气是患者死亡的独立危险因素。Pitt 评分可用于评估MSSA 血流感染患者发生死亡风险，评分越高患者预后结局越差［5，15］。临床在评估MSSA 血流感染患者的预后时，应重视Pitt 评分。

综上所述，与非糖肽类药物相比，接受糖肽类药物治疗可能不会改善MSSA 患者的预后，但明显延长抗感染疗程及增加抗菌药物费用。