D-二聚体、尿酸联合补体C3、C4 水平对老年抑郁症患者认知损害的预测价值

杨树前 张志艳★ 张丽 郑海燕 杭程

抑郁症是一种严重影响个体社会功能的精神疾病，情绪低落、兴趣低下等是抑郁症的核心症状，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2017 年发布的报告指出，世界范围内已超过3 亿抑郁症患者，中国精神卫生调查结果显示，超过9 500 万抑郁症患者［1］。目前伴随着我国人口老龄化速度不断加快，老年抑郁症（Late-life depression，LLD）也逐渐被高度重视。LLD 是老年人心理健康面临的最严重的威胁之一，同时LLD患者认知功能损害（mild Cognitive Impairment，MCI）高达50%～75%［2］。相关研究表明D-二聚体［3］、尿酸（uric acid，UA）［4］、补体C3、C4［5］与认知功能损害存在密切关系，然而上述四项指标的水平与LLD 患者MCI 的关系尚未明确，因此本研究对LLD 患者血清D-二聚体、UA 和补体C3、C4 进行检测，并探讨4 项指标与LLD 患者认知功能的关系，分析4 项指标对LLD 患者发生MCI 的预测价值，旨在为临床对LLD 患者发生MCI 的前期诊断及预防提供参考。报道如下。

1 对象及方法

1.1 研究对象

选取2018 年4 月至2021 年3 月于江苏淮安市第三人民医院精神科就诊的LLD 患者96 例作为研究对象，检测患者D-二聚体、UA 和补体C3、C4 水平，随访1 年，根据是否伴有MCI，将患者分为MCI组（n=51）和非MCI 组（n=45）。纳入标准：①符合2001 版《中国精神障碍分类与诊断标准》［6］中关于LLD 或睡眠障碍的诊断标准；②年龄≥60 岁；③入组前2 周未服用过精神类药物、改善认知或影响患者认知的药物；③入组时通过诊断无认知功能损伤；④患者及其家属均对本研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①存在药物或器质性疾病引起的精神障碍；②存在其他影响因素的脑部供氧及结构疾病患者；③妊娠期、哺乳期患者及依从性差患者。本研究已通过医院伦理委员会批准。

分组方法：采用蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive sssessment，MoCA）评分［7］评估患者认知功能，量表总分为30 分，其中包括空间、执行能力、命名、注意力、语言、抽象、定向力、延迟记忆7 各方面，分数越高则表明认知功能越好，≥26 分则表明认知功能正常。

1.2 研究方法

血清指标检测：提前3 d 告知患者禁止食用高蛋白食物，抽取空腹静脉血5 mL，3 000 r/min（半径为10 cm）离心10 min，取上层血清置于-70℃环境中保存待测。采用散射比浊法检测血清D-二聚体水平，试剂盒产自希斯美康公司；采用尿酸酶法检测UA 水平，试剂盒产自北京森美希克玛生物科技有限公司；采用液相免疫散射速率比浊法检测补体C3、C4 水平，试剂盒产自四川省迈克科技有限责任公司；操作严格按照试剂盒说明书进行。汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression，HAMD）评分标准［8］：共24 项，包括焦虑、躯体化、体质量、认知障碍、日夜变化、迟缓、睡眠障碍、绝望感等7 各症状，总分76 分，＜8 分为正常。

简易智力状况检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分标准［9］：评估患者认知功能，内容包括7 个方面，共30 个题目，包括即刻记忆、延迟记忆、计算力及注意力、视空间、地点及时间定向力、语言，即回答错误为0 分，回答正确为1 分，总分0～30 分，分数越高说明智力状况越好。

性别、年龄等资料获取：均收集自医院电子病历系统，由研究组专人进行收集整理。

1.3 观察指标

于入组时对患者HAMD 评分、MMSE 评分进行调查，检测D-二聚体、UA 和补体C3、C4 水平，随访一年，于末次随访对患者进行MoCA 评分，≥26 分患者记为非MCI 组，＜26 分患者记为MCI 组。

1.4 统计学方法

本研究数据均应用SPSS 21.0 进行统计分析。计量资料用（±s）表示，比较用t检验；计数资料用n（%）表示，比较用χ2检验；采用多因素Logistics 回归分析进行多因素分析，绘制绘制ROC 曲线检验预测效能；P＜0.05 为具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本资料比较

MCI 组独居患者比例、D-二聚体、UA 水平高于非MCI 组，MCI 组受教育年限、睡眠时长、MMSE 评分、补体C3、C4 水平均低于非MCI 组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 影响LLC 患者MCI 单因素分析［n（%），（±s）］Table 1 Impact of MCI in LLC patients on univariate analysis［n（%），（±s）］

表1 影响LLC 患者MCI 单因素分析［n（%），（±s）］Table 1 Impact of MCI in LLC patients on univariate analysis［n（%），（±s）］

因素性别（男/女）年龄（岁）吸烟史饮酒史独居受教育年限收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）睡眠时长（h/d）BMI（kg/m2）治疗药物MCI 组（n=51）23/28 69.52±4.43 34（66.67）32（62.75）31（60.78）12.42±3.11 122.16±9.77 75.46±6.42 4.51±1.65 23.05±3.69非MCI 组（n=45）19/26 70.43±3.69 29（64.44）27（60.00）15（33.33）13.78±2.46 123.58±8.14 73.87±6.06 5.26±1.83 24.14±2.87 χ2/t 值0.080 1.085 0.052 0.076 7.218 2.354 0.768 1.243 2.112 1.600 0.344 P 值0.777 0.281 0.819 0.783 0.007 0.021 0.445 0.217 0.037 0.113 0.952 SSRI SNRI SSRI+米氮平SNRI+米氮平HAMD 评分（分）MMSE 评分（分）D-二聚体（μg/mL）UA（μmol/L）补体C3（g/L）补体C4（g/L）18（35.29）15（29.41）10（19.61）8（15.69）19.21±4.63 9.97±1.04 2.47±0.64 297.58±27.33 0.68±0.21 0.18±0.06 15（33.33）12（26.67）9（20.00）9（20.00）20.58±5.25 10.54±1.12 2.14±0.57 252.47±26.66 0.82±0.22 0.21±0.05 1.359 2.573 2.653 8.176 3.188 2.641 0.178 0.012 0.009 0.000 0.002 0.010

2.2 LLD 患者发生MCI 多因素Logistics 回归分析

将单因素分析具有统计学意义因素纳入多因素Logistics 回归分析中，非独居=0、独居=1，其余因素取原数值，结果显示受教育年限和D-二聚体、UA、补体C3、C4 水平为LLD 患者发生MCI 独立影响因素（P＜0.05）。见表2。

表2 LLD 患者发生MCI 多因素Logistics 回归分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of MCI occurrence in LLD patients

2.3 D-二聚体、尿酸和补体C3、C4 水平对LLC 患者MCI 的预测ROC 曲线

ROC 曲线结果显示，D-二聚体、尿酸和补体C3、C4 水平4 项指标联合曲线下面积（AUC）为0.904，敏感度为0.733，特异性为0.902，联合预测效能AUC大于单项预测效能（P＜0.005）。见表3、图1。

表3 D-二聚体、尿酸和补体C3、C4 水平对LLC 患者MCI 的预测ROC 曲线Table 3 ROC curves of D-dimer，uric acid and complement C3 and C4 levels for the prediction of MCI in LLC patients

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curves

3 讨论

LLD 是老年人中常见的精神行为问题之一，LLD 患者常存在多维度的MCI，其中注意力、加工速度等功能受损尤甚［10-11］。然而，轻度的认知功能损伤早期症状不明显，因此往往错过重要的防治时期。因此寻找血清学因子指标对LLD 患者MCI进行准确的预测，对及早发现及早治疗意义重大。本研究对入组时为发生MCI 的LLD 患者的血清D-二聚体、尿酸、补体C3、C4 水平进行检测，随访确认其是否继发MCI，通过因素分析及ROC曲线，分析D-二聚体、尿酸联合补体C3、C4 水平对LLD 症患者认MCI 的预测价值，旨在对临床及早对LLD 患者的MCI 进行预测与诊断，及时作出防范措施，预防MCI 的发生与发展。

本研究结果显示，通过因素分析，受教育年限和D-二聚体、UA、补体C3、C4 水平为LLD 患者发生MCI 独立影响因素；绘制D-二聚体、尿酸和补体C3、C4 水平对LLC 患者MCI 的预测ROC 曲线结果显示，4 项指标均对LLD 患者发生是否发生MCI 具有良好的预测效能，而4 项指标联合的预测效果优于单项预测。受教育程度越高的人群中发生MCI 的风险越低，其中原因可能是接受更长的教育年限患者掌握更复杂的技术以开发大脑潜能，如记忆、复杂的学习等使大脑神经突触增多，以具有更强的抵抗神经突触丢失从而抵抗MCI 的作用。同时有研究表明，抑郁症患者MCI 严重程度与D-二聚体水平有关，D-二聚体水平越高患者MCI 程度越严重［12］，本研究结果与该研究结果一致。抑郁症患者的躯体症状是患者自身心血管疾病及其预后不良等的相关因素之一。D-二聚体是一项反映血栓前状态的纤维蛋白形成或降解的生物标志物，反映了凝血酶与纤溶酶的生成情况，D-二聚体水平升高患者脑部生成血栓的风险增加，脑白质受损的概率随之增大，因此导致患者认知功能下降。UA 是嘌呤代谢的最终产物，主要通过肾脏排出，血清UA 水平升高可导致痛风、血脂异常、心血管疾病、高血压等疾病［13］。研究［14］则表明血清UA 水平与认知功能损伤程度呈正相关，与本研究中，发生MCI 的LLD 患的血清UA 水平低于未发生MCI 患者结果一致。血清中较高的UA水平可促进氧化应激反应及血管内皮炎症反应，从而导致脑血管内皮功能损伤，造成脑白质受损，因此影响患者认知功能。补体C3 是补体途径中的主要激活剂，与脑发育、可塑性和脑功能障碍密切相关，来自人类死后大脑样本和动物研究的研究数据表明，补体C3 在调节抑郁行为中起着重要作用。同样，还发现补体C4 参与神经突触消除，并通过参与炎症或调节神经功能在抑郁症中发挥潜在作用［15］。本研究显示，发生MCI 的LLD 患者血清补体C3、C4 水平显著低于未发生MCI 患者，表明补体C3、C4 可能参与LLD 患者MCI 的发生。综上所述，D-二聚体、UA 和补体C3、C4 与LLD 患者发生MCI 存在密切关系，D-二聚体、尿酸联合补体C3、C4 水平对LLD 患者MCI 具有良好的预测价值，因此D-二聚体、尿酸联合补体C3、C4 或可作为临床对LLD 患者发生MCI 的血清指标。