棕色脂肪有望解决肥胖症和诸多相关疾病

编译 姚人杰

科研人员在探索如何将大量的白色脂肪转化为稀少的棕色脂肪，希望能利用棕色脂肪的保护作用

肥胖症是美国公众遭受的一场灾祸，造成许多病症。“燃烧”脂肪已经成为数百万美国人的执念。

但并非所有的脂肪都生而平等。根据一些研究者的说法，激活一种特定的脂肪，能降低高血压、2型糖尿病、胆固醇过高的相关危害。尽管科研人员长期以来已经知道这种所谓的“棕色脂肪”产生热量，但近期的发现——到目前为止主要是在小鼠上的发现——已经让人对它在改善身体和身心健康方面的潜在作用有了更高的评价。“在小鼠身上，在遗传模型和介入模型中，棕色脂肪的激活能保护小鼠免受肥胖症侵害，棕色脂肪的消融能促进解决肥胖症。”在洛克菲勒大学研究新陈代谢和肥胖症的保罗·科恩（Paul Cohen）说道。

白色脂肪组织集中在我们的腹部和皮下，储存多余的卡路里能量，我们在日常活动中并不消耗这些能量。结果就是产生许多超重、肥胖的人士——根据美国疾病控制与预防中心的统计，42%的美国成年人属于此列。棕色脂肪主要位于颈部、肾脏、锁骨和脊椎附近，棕色脂肪里的线粒体分解血糖和脂肪分子，产生热量，调节体温。我们在白色脂肪贮存中也有“米色”脂肪细胞，它在寒冷情形下也能像棕色脂肪一样表现。家庭中央暖气的出现，或者仅仅穿上一件运动衫的行为，否决了棕色脂肪的天然活性。

科恩说，研究者最初认为激活棕色脂肪首先会有助于人们减轻体重，就像它在小鼠上的作用。然而，近期有些研究者已经逐渐相信，即便体重没有发生变化，棕色脂肪也有助于改善代谢健康。

但怀疑论者指出，棕色脂肪的益处依然未得到证实，迄今为止在人类身上所做的研究工作主要是关联性的，而非因果性的。没有大规模前瞻性临床试验追踪激活棕色脂肪的长期作用，只有较小规模的试验探究激活棕色脂肪在短期内的作用。“我看到在摘要或讨论中的关于棕色脂肪的巨大治疗潜能的说法。”丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker）说道，他是多伦多西乃山医院的一名内分泌学家和医学教授。他补充说，迄今为止，这些主张从未得到证实。

那些接受了棕色脂肪的小鼠没有出现冠状动脉疾病的一个常见警告性征兆：心脏左心室质量增加。

激活脂肪

对于棕色脂肪的潜能充满热情的研究者研究人类处在比平常更冷的环境中时，会发生什么事；他们探索如何把大量的白色脂肪转化为稀少的棕色脂肪，渴望利用棕色脂肪的保护作用。方式也许不同，但所有方式都是希望利用棕色脂肪来改善人类健康。“在过去十年里，这个研究领域已经面目一新。显然，棕色脂肪参与的事远远不止产生热量。”位于波士顿的达娜·法伯癌症中心的细胞生物学家梶村真吾（Shingo Kajimura）说道。

梶村真吾领导了2019年的一项针对33个健康年轻男子（平均年龄为23岁）的研究，以PET/CT扫描测量所知，这些男子拥有各自不同的棕色脂肪活动量。研究者首先测量正常室温条件下的棕色脂肪活动量。基于这些测量结果，他们把受试者中的17人分类为高棕色脂肪活动者，其余的16人为低棕色脂肪活动者。接下来，研究者让33名受试者都暴露在更冷的气温下（19℃），持续两小时，从而进一步激活他们的棕色脂肪。

之后的血清检验显示，有着更高棕色脂肪活动水平的人的血液中的支链氨基酸（BCAA）量有所下降；BCAA与肥胖症和2型糖尿病的更高发生率有关。棕色脂肪的活动越多，也就能在BCAA在身体里循环和引起危害之前，分解越多的BCAA。

在实验的另一部分中，研究者通过遗传工程方式让小鼠拥有缺损的棕色脂肪，再将这些小鼠与拥有正常棕色脂肪的小鼠进行比较。和人类的情况一样，拥有更高棕色脂肪活动的小鼠降低了身体里循环的BCAA量。根据梶村真吾的说法，结果表明棕色脂肪能够用来保护代谢健康。

关键的转化

因为我们拥有的棕色脂肪相比于白色脂肪组织来说很稀少，其他研究者就在尝试采用CRISPR基因编辑技术之类的手段，将白色脂肪转变为棕色脂肪。“想法真的很简单。”哈佛大学加斯林糖尿病中心的细胞与分子生物学家曾玉华（Yu-Hua Tseng）说。将白色脂肪转化为棕色脂肪，提供了一个治疗肥胖症和相关疾病的“十分激动人心的机会”。

2020年，曾玉华和同事们采用CRISPR技术给含有白色脂肪的细胞培养加入一个表达棕色脂肪的基因UCP1。经过基因编辑的复合物在细胞培养中发展出棕色脂肪的特性，UCP1的mRNA增加6 000倍，UCP1蛋白质增加20倍，线粒体活动得到提升，这些都显示，这些细胞现在有更好的燃烧能量的条件。

在移植到小鼠体内后，这些细胞保持了类似棕色脂肪的状态。曾玉华和同事们给这些小鼠喂高脂肪饲料，再将它们的体重增加值与其他被注入未被改变的白色脂肪细胞的小鼠的体重增加值相比较。拥有类棕色脂肪细胞的小鼠增加的体重明显更少，在移植过去4周时，平均增加3%的体重；而被注入白色脂肪细胞的小鼠平均增加8%的体重。

除了能明显地对抗肥胖症，我们还能想象棕色脂肪的特定用途——譬如说，以注射液的形式保护心脏病发作受害者，使他们免受常见的副作用（其中包括出现2型糖尿病和心功能不全）。2021年的一项研究发现，被喂高脂肪饲料并诱发心脏病发作的小鼠，假如在心脏病发作后不久就接受预防性的棕色脂肪注入，会有更强的处理葡萄糖和积极运动的能力。此外，和对照组的小鼠相比较，那些接受了棕色脂肪的小鼠没有出现冠状动脉疾病的一个常见警告性征兆：心脏左心室质量增加。

根据研究的第一作者、俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心生理学家及细胞生物学家克莉丝汀·斯坦福（Kristin Stanford）的说法，数据支持棕色脂肪的益处。“现在我们只需要构思如何转化脂肪，从而提高棕色脂肪的有益作用。”她说道。

人类的潜力

尽管大多数研究都是在小鼠身上进行的，但有些细微迹象表明，棕色脂肪的相关方法在人类身上也能奏效。科恩和同事们在去年发表的研究中，报告了较高的棕色脂肪活动和较低的患病（诸如高血压和冠状动脉疾病）风险之间的关联，尤其在肥胖人群中呈现有益作用。

迅速并直接地测量棕色脂肪活动在目前还不可能做到。科恩等研究者使用标准方法：他和团队将一个棕色脂肪活动的代理测量值（棕色脂肪内葡萄糖摄取量）与患者电子健康档案中记录的其他健康指标（譬如2型糖尿病、高胆固醇、脑血管疾病的迹象）相互关联。科恩和同事们分析了在纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心收集到的超过10万份PET和CT扫描图像。研究这些扫描图像是为了查明在这些病人中，癌症是否已经扩散，扩散到了哪里。这些扫描图像测量身体各处的葡萄糖活动，以便找出癌细胞（癌细胞比其他细胞消耗更多葡萄糖）。研究者然后用CT扫描来孤立出身体棕色脂肪区域（一般来说，是在脖子周围）内的葡萄糖活动。

有10%的患者显示出激活的棕色脂肪，这些患者比其他患者有着显著更低的患上高胆固醇、2型糖尿病、冠状动脉疾病或脑血管疾病的概率。棕色脂肪被激活的、身体质量指数（BMI）超过30的患者和那些BMI较低，同样也有被激活棕色脂肪的患者相比，前者更加不太可能患上上述疾病。对于科恩来说，这个结论的潜在含意是尽管任何体重的任何人都能从激活棕色脂肪中获益，但体重更重的人能体验到代谢健康上的最大获益。

假如这些方面能安全地转化到人类身上，那么潜在益处是显而易见的。但研究者在小鼠身上使用的技法——譬如强迫喂食小鼠高脂肪饲料——显然无法在人类身上实施。那也许并非唯一的障碍。德鲁克说：“在棕色脂肪的生理重要性上，在用药物安全地激活棕色脂肪方面，小动物的棕色脂肪的生物学原理与人类的棕色脂肪的生物学原理极为不同。”

一个使用药物来利用棕色脂肪益处的尝试提供了重要的警告，并引起潜在的安全忧虑。2020年，美国国立卫生研究院的研究者报告说，在一次超说明书用药中，药物米拉贝隆（贝坦利）能提高棕色脂肪活动。这种药物原本是用来帮助尿频患者增大膀胱容量。它与膀胱细胞结合之后，迫使膀胱肌肉放松和扩张。米拉贝隆也能与一种刺激棕色脂肪、被称为β3-AR受体的蛋白质相结合。

研究者招募了14个不同种族的女性，让她们每天服用100毫克的米拉贝隆——是FDA批准的膀胱控制用药剂量的两倍——持续四周。这些女性显示出更强的棕色脂肪活动和更好的血糖控制。但她们的血压显著上升，连续四周保持高位，这是米拉贝隆类药物的一个已知风险。德鲁克指出，即便一种完全安全的、用于激活棕色脂肪的药物上市，它也得要与2型糖尿病的其他有效疗法相互竞争。

谨慎的警示

除了从小鼠到人类的转化挑战和用药安全方面的关切，测量棕色脂肪活动的行为依然不够精确。迄今为止的研究一直依赖棕色脂肪组织中的葡萄糖摄取的PET/CT图像，而这是一种代理测量值。但正如梶村真吾的2019年研究表明的，棕色脂肪也使用其他燃料，譬如BCAA。这也是拥有强健棕色脂肪活动的人的血流中遗留的这类氨基酸较少的原因。这意味着，假如某人的PET扫描图像显示没有葡萄糖摄取，正式解读指出没有棕色脂肪活动，而这也许是错误的，实际上他们的棕色脂肪在使用其他种类的燃料。

更为准确的医学成像检验会让检验对象暴露在辐射下。在一个完美世界里，简单的血液检验就能准确地显示某人的棕色脂肪活动。沿着这些研究方向的早期临床前工作表明，血清RNA水平基于棕色脂肪活动而波动。但目前还不存在广泛采用的棕色脂肪生物标记。2021年由科恩和梶村真吾合写的一篇评论指出，不管怎样，关于遗传变异或某人的谱系如何影响他们的棕色脂肪活动的信息到目前为止都很有限。

这些挑战继续为德鲁克的怀疑态度添柴加薪。但德鲁克承认，这些障碍并非无法克服。“科学家得要准备好与数据取得一致，”德鲁克说，“到时我会头一个站到房顶上，或者到推特网站上说一句 ，哇噢，看看我们已经走了多远。”

资料来源 PNAS