血液净化治疗在重症急性胰腺炎的应用进展

陈美辰，陈雪梅

(重庆医科大学附属第一医院重症医学科，重庆 400042)

0 引言

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）由胰酶异常激活对胰腺自身及周围器官产生消化作用引起的疾病，以胰腺局部炎症反应为主要特征，并伴持续存在（>48h）的器官功能衰竭[1]，死亡率高，约15%-30%[2]。有研究表明[3]，血液净化治疗可以减轻SAP患者临床症状、缩短住院时间、改善预后，但在治疗时机、模式、剂量、抗凝方式、停机时机等方面仍有争议。因此本文综述近年来血液净化用于救治重症急性胰腺炎的相关研究，并对其在治疗重症急性胰腺炎中的机制及应用现状进行深入分析。

1 SAP的病因、发病机制及危害

SAP常见病因包括胆源性、酒精性、高脂血症，其他还可见于手术、创伤、代谢性疾病等[1]。SAP的发病机制尚不清楚，公认的共同机制是“自身消化”，在多种致病因素作用下，消化酶酶原与溶酶体水解酶结合，激活胰蛋白酶原，导致胰酶活化释放，引起对胰腺自身及周围器官的消化作用，继而出现胰腺局部甚至全身炎症反应。

SAP病程早期，各种病因导致胰腺细胞破坏，产生大量炎症介质，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）、白介素（interleukin, IL）-1 、IL-6 、IL-8、IL-10等释放入血，引发瀑布样级联放大反应，诱发全身炎症反应综合征（inflammatory response syndrome, SIRS）[4]，导致多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）发生。炎症介质还可进一步激活损伤血管内皮细胞，使毛细血管通透性增加，导致毛细血管渗漏综合征，引发全身间质水肿、组织低灌注，严重者可出现休克甚至MODS，导致患者死亡[5]。同时，胰腺及胰周组织发生炎症坏死，导致胰周及后腹膜大量渗出、腹腔脏器间质水肿、肠麻痹、胀气等情况，导致腹内高压甚至腹腔间隔室综合征（abdominal compartment syndrome,ACS）；此外，早期液体复苏后常伴随容量过负荷，加重腹腔间质水肿，进一步加重ACS，导致MODS。大量炎症介质释放入血还促进抗炎反应发生，大量的抗炎因子、免疫因子释放，抑制机体免疫功能，增加患者感染风险；由于炎性细胞浸润、间质水肿等改变，毛细血管通透性增加，肠粘膜屏障破坏，导致肠道菌群易位[6]，发生局部或全身感染，甚至脓毒症、脓毒性休克、MODS，导致患者死亡。

2 SAP的常规治疗及困境

SAP应首先进行病因治疗。对于胆源性胰腺炎患者，持续存在的胆管阻塞和胰管内高压会加重病情，故应尽快解除胆道梗阻或行胆道引流[7]。高水平血脂可诱发急性胰腺炎，且血高甘油三酯水平与SAP患者病情显著相关[8]，因此对于高脂血症性SAP患者，应尽快降低血甘油三酯水平。但对于重度高甘油三酯血症患者，常规治疗（包括降脂药、肝素/低分子肝素、胰岛素等）降脂效果缓慢，血液净化治疗可快速降脂，改善SAP患者预后[9]。

SAP病程早期，患者体内产生大量炎症介质，诱发SIRS，导致MODS，既往提出使用糖皮质激素，炎症介质TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等单克隆抗体进行抗炎治疗，但未见明确疗效[10,11]。在炎症介质大量释放的同时，常伴随抗炎介质的产生，当抗炎介质释放过多可导致免疫抑制，增加感染风险，合并感染时死亡率明显增高；虽然相关研究发现，早期使用抗生素并不能使患者获益，但实际诊疗中，抗生素仍广泛应用于无感染证据的SAP患者，可能因抗生素滥用导致细菌耐药性增加[12]。因此，早期清除炎症介质、减轻炎症反应、调节机体免疫功能可能才是更优解。但血液净化治疗是否可降低SAP患者的脓毒症发病率及死亡率，目前暂无相关报道，仍需进一步探索。

此外，SAP病程早期快速大量补液后常常伴随容量过负荷；同时，患者肠道功能差，肠内营养常常难以有效建立，肠外营养带来大量液体输注，加重液体负荷。目前研究表明，容量过负荷与危重患者预后不良密切相关[13]，但此时患者对容量的调节能力下降，容量耐受区间缩窄，当同时存在急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）或血流动力学不稳定时，仅使用利尿剂效果不佳，故迫切需要新的治疗手段，如血液净化治疗，参与纠正液体失衡，肾功能支持，为治疗性液体输注创造空间。

SAP患者常合并腹内高压，导致MODS，应尽早采取措施降低患者腹腔压力，如利尿、镇痛镇静、抬高床头、胃肠减压、灌肠、口服促进胃肠动力药物等，必要时可行经皮导管穿刺引流甚至手术开腹减压。常规治疗效果不佳时，可行超滤或透析等血液净化治疗清除炎症介质，纠正液体正平衡，减轻腹腔间质水肿，缓解ACS[14]。

3 血液净化治疗在SAP中的应用

血液净化按治疗的连续性可分为连续性血液净化（continuous blood purification,CBP）和间歇性血液净化。血液净化治疗时间持续24小时以上为连续性血液净化，也称为连续性肾脏替代治疗 (continuous renal replacement therapy, CRRT)。由于血液净化治疗可以清除体内多余水分、代谢产物和毒素，稳定血流动力学，调节内环境，改善患者预后，我国2019年急性胰腺炎指南推荐CRRT用于SAP治疗[15]，但由于没有高质量临床证据，具体的治疗方式存在较多争议。

3.1 血液净化应用于SAP治疗的价值

3.1.1 降血脂

高脂血症性SAP治疗重点在于快速降低血脂，但内科治疗方法降脂较慢，血浆置换（plasmapheresis，PE）和血液灌流（hemoperfusion, HP）可有效快速降低血脂水平[16]。此外，还可选用双重血浆置换[17]、HP+高容量血液滤过（high-volume hemofiltration, HVHF）[18]等方式快速降低血甘油三酯水平。

3.1.2 抗炎与免疫调理

Chen等在一项前瞻性随机对照研究中[19]发现，早期CBP治疗可抑制SAP患者TLR4信号通路，减轻炎症反应，改善患者症状。SAP病程早期，患者体内产生大量炎症介质和细胞因子[20]，诱发SIRS，同时还伴随抗炎介质的释放增加，导致代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS）。当SIRS/CARS失衡，出现炎症反应失控、免疫抑制，导致脓毒症、严重内环境紊乱及器官功能障碍。关于血液净化治疗原理，既往学者提出CRRT不仅可以通过连续性血液滤过，非选择性清除促炎和抗炎介质，降低可溶性介质的峰浓度，减轻抗炎/促炎反应失衡的“峰浓度假说”[21]；还可增加淋巴液流量，而使组织中炎症介质被快速输送到血液中加快清除的“介质输送假说”[22]。此外，血液净化治疗清除血中炎症介质后，增加血与感染组织中炎症介质的浓度梯度，有利于感染部位白细胞募集和细菌清除[23]；还可通过调控中性粒细胞功能、改善单核细胞功能、恢复白细胞反应性等途径帮助重建免疫稳态，提高机体抗感染能力[24,25]。一项单中心、前瞻性随机对照研究[25]将200例老年脓毒症患者随机分为两组，对照组予以常规治疗，观察组予以常规+CRRT治疗。治疗后发现，观察组外周血淋巴细胞计数、CD4+T淋巴细胞比例、CD14+单核细胞人类白细胞DR抗原表达明显高于对照组，且28 天病死率明显降低，提示血液净化治疗可提高患者的免疫功能，改善患者预后。

3.1.3 容量管控

SAP病程中，全身炎症反应使毛细血管通透性增加，导致液体渗漏至第三间隙，出现低蛋白血症、血管外肺水增多表现，影响患者心肺功能；且SAP患者容量耐受区间缩窄，常处于容量过负荷状态，而液体正平衡与患者不良预后密切相关[26]。血液净化治疗通过清除体内过多水分，纠正心衰[27]，改善肺水肿[28]，还可为治疗性液体输入创造空间，实现液体管控。

3.1.4 脏器功能支持

当SAP患者合并脏器功能损伤，如AKI时，血液透析、血液滤过治疗可代替肾脏功能实现体内多余水分和代谢产物的清除；如患者合并急性肝损伤，甚至肝衰竭、凝血功能障碍，可利用PE清除体内过多的肝衰竭毒素，补充凝血因子，纠正肝衰竭所致水电解质紊乱[29]。

3.2 血液净化治疗时机选择

SAP患者的血液净化治疗时机仍无定论。既往研究[30]发现，72h内开始CRRT治疗有助于减轻SAP患者病情，改善预后。而在近几年几项大型随机对照研究中，有关AKI血液净化治疗的时机仍存在争议。ELAIN研究[31]发现，早期治疗组（AKI 2 期8 小时内）和晚期治疗组（AKI 3 期）相比，90天死亡率更低，肾功能恢复更快，住院时间更短。而STARRT-AKI研究[32]发现，早期治疗组（AKI确诊后12h内开始RRT）与标准治疗组（紧急适应证或AKI>72小时开始RRT）相比，并不能降低90天死亡率；且早期治疗组更易发生低血压和低磷血症。综上，对SAP患者，尤其是合并有AKI的SAP患者的血液净化治疗启动时机仍不明确，需要进一步研究。

持续性高甘油三酯血症患者胰腺炎发病率高[33]，且血甘油三酯水平与SAP疾病严重程度密切相关[8]，因此需要尽快降低血甘油三酯水平。一项纳入500名高脂血症性胰腺炎患者的荟萃分析[9]表明，对于血甘油三酯>30mmol/L患者，胰岛素治疗较血液净化治疗降脂速度缓慢，死亡率高，提示患者血甘油三酯>30mmol/L时，及早予以血液净化治疗有助于快速降低血甘油三酯水平，改善预后。

还有研究[34]发现，当患者腹内压≥20mmHg时，CVVH治疗可显著改善患者病情，降低 28天手术率，缩短机械通气、胃肠减压和住ICU时间；而腹内压<20mmHg时，是否使用CVVH治疗对病情无明显影响，提示及早对合并腹腔高压的SAP患者进行血液净化治疗，有助于减轻腹腔压力，改善预后。

3.3 血液净化治疗模式选择

SAP本身的病情复杂性决定了对血液净化模式多样化的要求。连续性血液净化治疗可以连续、缓慢清除水分和溶质，已成为危重患者最重要的支持治疗手段之一，当SAP患者病情危重，出现血流动力学不稳定，严重的水负荷过重、电解质和酸碱代谢紊乱以及重症AKI时首选CBP治疗[35]。

SAP病程中，患者体内产生大量炎症和抗炎因子，导致机体内环境紊乱、器官功能损害；且SAP患者常合并腹腔、血流、肺部等部位感染，以革兰阴性菌感染为主[36]，革兰阴性菌菌体裂解后，细胞壁上的内毒素释放入血，高内毒素水平与严重脓毒症发生及死亡率密切相关[37]。而内毒素，大多数炎症介质，如IL-6、TNF-α等，均为大分子物质，目前常用的连续性血液净化滤器cut-off大小为30kD左右[38]，不能有效清除，而扩大膜孔径的高截留血液净化滤器常带来白蛋白等营养物质的丢失[39]，限制了其在临床的应用。随着生物材料技术的发展，以清除炎症介质和内毒素为目标的滤器和膜材逐渐应用于临床。血液灌流器HA380使用高度生物相容性的大孔吸附树脂，通过吸附作用清除循环系统中的过量细胞因子，可有效改善血液动力学，有助于器官功能恢复[40]。CytoSorb吸附柱吸附分子量 5-60 kD的分子，可非选择性清除血液中炎症介质和细胞因子，如IL-1ß、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α[41]。研究发现[42]，与常规治疗的SAP患者相比，CytoSorb吸附治疗组患者IL-6水平及SOFA评分明显下降，肾衰竭情况也明显改善。多粘菌素B直接血液吸附法（directhemoperfusion with a polymyxin B-immobilized fiber, PMX-DHP）可用于吸附清除内毒素，既往研究[43]发现，早期PMXDHP治疗可稳定脓毒性休克患者血流动力学参数，降低死亡率，改善患者预后。oXiris膜以AN69膜为基础，第二层经高浓度聚乙烯亚胺表面处理，第三层预嫁接高浓度肝素，使该膜全层具有生物活性，可同时吸附内毒素和炎症介质。已有研究[44]发现，与标准滤器（Baxter M150ST）相比，治疗24小时后oXiris组内毒素、TNF-α、IL-6、IL-8和干扰素γ水平显著下降。但目前针对此类新型滤器和膜材的研究多为小样本、单中心研究，且在SAP患者中应用较少，需更多高质量、针对SAP患者的研究进一步证实。

合并脓毒症时，常并发内环境紊乱，可选择配对血浆滤过吸附[45]；对于合并ACS的患者，容量控制及炎症介质清除显得更为重要，Xu等[46]在一项纳入36例合并ACS的SAP患者的前瞻性研究中发现，CVVH治疗可显著降低SAP患者的腹腔内压力和血IL-8 水平，而血IL-8水平与腹腔内压力显著相关，提示CVVH可能通过清除炎症介质降低腹腔压力，改善患者预后。

高脂血症胰腺炎应尽早降低血脂水平。在一项高脂血症胰腺炎的前瞻性随机对照研究中[47]发现，早期HVHF可在约9小时内迅速降低血中甘油三酯水平至目标值（<5.65mmol/L），而接受低分子肝素+胰岛素治疗的患者在24小时后仍未达目标值，提示HVHF降脂效率优于低分子肝素+胰岛素治疗。另一项回顾性研究[48]显示，PE+CVVH及HP+CVVH治疗可以更快降脂，减轻炎症反应及MODS，减少住院时间，降低死亡率，其效果均明显优于单用CVVH治疗；而PE+CVVH与HP+CVVH的治疗效果差异无统计学意义，但PE与HP之间治疗的成本优越性有待进一步研究。此外还可选用双重滤过血浆置换[49]，血脂免疫吸附，如脂蛋白直接血液吸附、血浆免疫吸附[38]等，但目前尚缺乏高水平研究评估其治疗效果。

3.4 血液净化治疗剂量选择

血液净化治疗的溶质清除效率与治疗剂量相关。HVHF使用高通量滤器，血液滤过量可达50-100mL/(kg· h)，可能有助于清除更多的致病物质以改善SAP患者的预后。2021年一项荟萃分析[50]纳入1279名SAP患者，将≥40mL/(kg· h)的滤过量归为HVHF，将所有其他不符合HVHF定义的血液净化模式归为非HVHF组，研究发现，HVHF与降低SAP患者短期死亡率和并发症发生率显著相关，对住院时间或住院费用没有影响。但该荟萃分析里对长期死亡率的相关研究只有3项，且样本量少，仍需要大规模、随机、盲法、多中心研究来评估HVHF对SAP患者长期预后的影响。

但高容量血液滤过常带来营养物质、微量元素、抗生素的丢失[51,52]。在一项纳入1508例危重症合并AKI患者的多中心、随机、对照研究（RENAL研究）[53]中发现，强化治疗组40mL/(kg· h)与常规剂量组25mL/(kg· h)比较，在90天死亡率、肾功恢复率、机械通气时间、住ICU时间或住院时间差异均无统计学意义。而在一项纳入420名感染性休克合并急性肾衰竭患者的多中心随机对照研究（IVORE研究）[54]中，随机将患者分为高剂量组70mL/(kg·h)和常规剂量组35mL/(kg·h)，研究发现，治疗96小时后，两组患者的氧合指数、出院率、28天死亡率和90天死亡率等均无差异。因此，对于SAP患者合并脓毒症/AKI需要多大的血液净化治疗剂量有待进一步研究。

综上，高剂量连续性血液净化治疗为SAP患者带来更好的临床结局仍然存疑，需要更多更有针对性的随机对照试验来证明。

3.5 血液净化治疗抗凝方式选择

血液净化治疗过程中，管路和滤器凝血是导致血液净化治疗中断的主要原因[55]。因此，需在血液净化治疗同时进行抗凝治疗。常用抗凝方式包括普通肝素抗凝、低分子肝素抗凝、局部枸橼酸抗凝，需根据患者凝血状态、出血风险、血栓栓塞性疾病发生风险和血液净化模式选择不同抗凝方式。2012年KDIGO指南[56]及《血液净化标准操作规程（2020版）》[35]均推荐，对于无出血风险及凝血功能障碍的间歇性血液净化患者，首选肝素/低分子肝素抗凝；而对于CRRT患者，无枸橼酸禁忌时首选枸橼酸抗凝。同时，《血液净化标准操作规程（2020版）》对于合并血液高凝状态/高危血栓栓塞性疾病的连续性血液净化患者，推荐首选肝素/低分子肝素抗凝。但是对于SAP患者进行血液净化选择哪种抗凝方式并未给出具体意见。

高甘油三酯血症性AP患者常伴血液粘性增高，血小板聚集，血流速度减慢，且甘油三酯可刺激凝血因子、纤维蛋白原、炎症介质产生，抑制纤溶活性，导致血液呈高凝状态[57]；肝素/低分子肝素可促进乳糜微粒和甘油三酯水解，常用于治疗HTG-AP[58]；因此对高脂血症性SAP患者进行血液净化时，可考虑首选肝素/低分子肝素抗凝。对于SAP患者未合并血液高凝状态/高危血栓栓塞性疾病，连续性血液净化时应首先考虑枸橼酸抗凝。

3.6 血液净化治疗停机时机选择

过早停止血液净化治疗常导致治疗不充分、预后不良；但治疗时间过长，不仅增加医疗费用，也会增加出血及感染的风险。停机的时机选择应根据治疗目的是否达到，患者的脏器功能，尤其肾功能的恢复是否能满足机体的需求，来决定是否停机。

血甘油三酯水平与AP疾病严重程度密切相关[8]，2021年中国急性胰腺炎诊治指南[1]也推荐尽快将血甘油三酯水平降至5.65mmol/L以下。因此对于高脂血症性SAP患者，可考虑在血甘油三酯水平低于5.65mmol/L时停止血液净化降脂治疗。

对于伴有AKI的患者，血液净化的主要目的是肾脏功能替代，临床上主要以尿量、血肌酐水平为判断肾功能的主要指标。但尿量易受利尿剂和CRRT超滤的影响，而血肌酐水平受血液净化清除的影响，不能正确反映肾功能恢复的情况[59]，已有研究发现，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、胱抑素C等生物标志物可用于评价肾功能损伤[60,61]，但其是否可作为停机指标仍需进一步研究。

综上，对不同类型的SAP患者，应选择不同的CRRT停机指征才可更好地把握治疗进程，促进良好预后。

4 展望

SAP死亡率高，积极的临床干预有利于改善患者预后。血液净化治疗已成为目前SAP的重要治疗手段之一，但在治疗时机、模式、剂量、抗凝方式、停机时机等方面仍有争议，血液净化治疗期间营养物质、微量元素的丢失、抗生素的剂量调整等问题仍未解决，而目前关于血液净化治疗SAP患者的高质量研究仍不多，临床证据仍不充分，需要进一步探索。