经颅直流电刺激治疗脑卒中后失语症临床疗效Meta分析

崔 莹，黎 波，田 光

1 天津中医药大学第一附属医院，天津 300380；

2 国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300380；

3 天津中医药大学，天津 300380

失语症作为脑卒中后常见的后遗症之一，是由于大脑半球及语言中枢损伤导致的一种言语功能障碍［1］，表现为“听、说、读、写”能力低下或丧失，约有21%～38%脑卒中患者伴有不同程度的失语［2］，严重影响患者的日常生活。

经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一种无创且有效的脑刺激技术，主要通过置于颅骨的2个电极向颅内传递微弱的电流，从而改变皮质的兴奋性［3］。其中阳极tDCS增强神经元的兴奋性，阴极tDCS抑制神经元兴奋性，tDCS可以通过调节受损和非受损半球神经元网络的兴奋性来改善脑卒中后失语症［4］。研究表明，早期进行康复干预可较大程度地改善脑卒中患者功能［5］，由于tDCS具有安全性高、成本低、易操作等优点［6］，其已成为脑卒中后康复的常用治疗手段之一，但目前尚无循证依据可以证实tDCS对脑卒中后失语症患者语言功能的改善作用。本研究采用Meta分析方法评价tDCS治疗脑卒中后失语症的疗效，以期为临床实践提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文期刊全文数据库（VIP）等中文数据库以及PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library等英文数据库中有关tDCS治疗脑卒中后失语症的临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。检索策略采用检索词和自由词相结合的方式。中文检索词包括“脑卒中”“中风”“脑梗死”“脑出血”“失语症”“语言障碍”“经颅直流电刺激”“非侵入性脑刺激技术”；英文检索词包括“cerebrovascular accident”“stroke”“apoplexy”“aphasia”“dysphasia”“alogia*”“loga*”“anepia”“transcranial direct current stimulation”“transcranial electrical stimulation”“tDCS”。检索时间为建库至2021年8月。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1纳入标准 ① 研究对象：符合诊断标准的脑卒中后失语症患者；② 研究类型：RCTs，文种限中文、英文；③ 干预措施：试验组为tDCS［阳极tDCS（anode tDCS，A-tDCS）和阴极tDCS（cathode tDCS，C-tDCS）］联合语言训练，对照组为语言训练或tDCS假刺激（sham tDCS，S-tDCS）联合语言训练；④ 主要结局指标：临床疗效、失语症状评分，包括西方失语症成套测验（western aphasia battery，WAB）、图片命名能力、日常生活交流能力（communication abilities of daily living，CADL）等评分。

1.2.2排除标准 ① 文献数据不完整，无法纳入分析或无法获取全文的文献；② 重复发表的文献；③ 分组设计不合理或有明显错误的文献。

1.3 文献筛选及资料提取

由2名研究员根据上述纳入、排除标准进行筛选，如有分歧则先由双方商讨解决，若无法达成一致则咨询第三方以协助判断。在Excel 2019建立信息提取表，提取内容包括第一作者、发表年份、样本量、失语类型（脑梗死部位）、干预措施、随机分配方法、结局指标。

1.4 质量评价

使用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入文献进行质量评价，包括以下6个方面：随机分配、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、是否选择性报告研究结果、其他偏倚来源。

1.5 统计学方法

采用Stata 15软件对临床疗效进行数据分析，将痊愈、显效、有效、无效分别赋值为4、3、2、1，拟合有序logistic回归模型，获得每项研究效应量，并计算合并效应量，以比值比（odds ratio，OR）作为评价效应量，并计算95%置信区间（confidence interval，CI）。采用RevMan 5.4软件对连续型数据进行分析，以均数差（mean difference，MD）作为统计量，并计算点位估计值及95%CI。通过P值和I2值综合判断是否存在异质性，当P≥0.1，I2≤50%时，则认为各研究间异质性较小，选用固定效应模型；当P＜0.1，I2＞50%时，则认为各研究间异质性较大，选用随机效应模型。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入文献一般情况

共检索到文献747篇，均为中、英文文献，经排除重复文献、阅读全文和摘要剔除文献后，最后纳入16项RCTs，共843例患者。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献基本特征

见表1。

表1 纳入文献基本特征Table 1 General characteristics of included studies

2.3 纳入文献的质量评价

共纳入16项研究。其中7项研究［7，9-10，14-15，17，20］采用随机数字表法；2项研究［12-13］采用分层随机化；1项研究［19］采用区组随机化法；3项研究［8，16，18］采用计算机随机化法；3项研究［11，21-22］采用信封随机化法。7项研究［12-13，16，18-19，21-22］提及了盲法，其中1项研究［22］为单盲。3项研究［12，16-17］报道了病例脱落情况，共5例。纳入文献偏倚风险评估见图2。

图2 纳入研究的文献质量评价Figure 2 Literature quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1临床疗效 5项研究［7-10，20］报道了脑卒中后失语症患者的疗效情况。其中1项研究［20］因干预措施不同，未纳入分析，故纳入4项研究［7-10］。经异质性检验P＝0.931，I2＝0.0%，异质性较小，故采用固定效应模型进行分析。结果显示：试验组临床疗效高于对照组，差异有统计学意义［OR＝3.46，95%CI（2.30，5.21），P＜0.001］。见图3。

图3 2组临床疗效比较Figure 3 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.4.2WAB评分 共9项研究［9，11，14-17，20-22］报道2组治疗前后WAB评分。其中3项研究因评价内容［9］、干预措施［11］、数据分析方式［22］不同而未被纳入，最终纳入6项研究［14-17，20-21］进行Meta分析。

2.4.2.1WAB-失语商评分 共6项研究［14-17，20-21］报道了2组治疗前后WAB-失语商（WAB-aphasia quotient，WAB-AQ）评分的变化。各研究间存在异质性（P＝0.06，I2＝52%），采用逐一剔除文献法进行敏感性分析，发现1项研究［16］具有高度敏感性，将其剔除后对剩余RCTs进行异质性分析，发现各研究间异质性较小（P＝0.22，I2＝31%），分析其异质性来源，可能是1项研究［16］纳入的患者病程较长，病情较重，评分较低，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组WAB-AQ评分高于对照组，差异具有统计学意义［MD＝14.06，95%CI（11.82，16.29），Z＝12.32，P＜0.000 01］。见图4。

图 4 2组WAB-AQ评分比较Figure 4 Comparison WAB-AQ score between two groups

2.4.2.2WAB-自发语言评分 共3项研究［14-15，20］报道了2组治疗前后WAB-自发语言评分的变化。各研究间异质性较小（P＝0.66，I2＝0%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组WAB-自发语言评分高于对照组，差异有统计学意义［MD＝2.13，95%CI（1.32，2.94），Z＝5.17，P＜0.000 01］。见图5。

图 5 2组WAB-自发语言评分比较Figure 5 Comparison of WAB-spontaneous language score between two groups

2.4.2.3WAB-听理解评分 共4项研究［14-15，20-21］报道了2组治疗前后WAB-听理解评分的变化。各研究间异质性较小（P＝0.58，I2＝0%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组WAB-听理解评分高于对照组，差异有统计学意义［MD＝0.50，95%CI（0.05，0.95），Z＝2.20，P＝0.03 ］。见图6。

图 6 2组WAB-听理解评分比较Figure 6 Comparison of WAB-listening and comprehension score between two groups

2.4.2.4WAB-复述 共4项研究［14-15，20-21］报道了2组治疗前后WAB-复述能力的变化。各研究间异质性较小（P＝0.90，I2＝0%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组WAB-复述评分高于对照组，差异有统计学意义［MD＝2.58，95%CI（2.18，2.98），Z＝12.54，P＜0.000 01］。见图7。

图 7 2组WAB-复述评分比较Figure 7 Comparison of WAB-retelling score between two groups

2.4.2.5WAB-命名评分 共4项研究［14-15，20-21］报道了2组治疗前后WAB-命名能力的变化。各研究间异质性较小（P＝0.85，I2＝0%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组WAB-命名评分高于对照组，差异有统计学意义［MD＝2.07，95%CI（1.63，2.50），Z＝9.28，P＜0.000 01］。见图8。

图 8 2组WAB-命名评分比较Figure 8 Comparison of WAB-naming score between two groups

2.4.3图片命名能力 共6项研究［9，12-14，17，19］报道了2组治疗前后图片命名能力的变化。其中4篇研究因评价内容不同［12-13，19］、干预措施不同［9］未纳入分析；其余2项研究［14，17］异质性小（P＝0.76，I2＝0%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组图片命名测试评分高于对照组，差异有统计学意义［MD＝23.17，95%CI（10.11，36.23），Z＝3.48，P＝0.000 5］。见图9。

图9 2组图片命名能力评分比较Figure 9 Comparison of picture naming score between two groups

2.4.4CADL评分 共2项研究［7，9］报道了2组治疗前后CADL评分的变化。各研究间存在异质性（P＝0.03，I2＝80%），故采用随机效应模型进行分析。结果显示，试验组CADL评分高于对照组，差异有统计学意义［MD＝15.08，95%CI（10.88，19.27），Z＝7.05，P＜0.000 01］。见图10。

图10 2组CADL评分比较Figure 10 Comparison of CADL score between two groups

2.4.5非线性脑电图近似熵 共1项研究［18］报道了A-tDCS刺激不同部位时脑卒中后失语症患者脑电图的改变情况。脑电图近似熵结果显示，A-tDCS刺激M1区、Broca区均能激活受刺激部位，A-tDCSM1组还表现出背侧前额叶皮层和左半球Broca区域的高激活，且A-tDCS-M1组的语言表现变化改善明显优于A-tDCS-Broca组和S-tDCS组（P＜0.05）。

2.5 不良反应情况

8项研究［11-12，16-17，19-22］报道了不良反应情况。其中4项研究［12，19，21-22］患者未发生严重不良反应，1项研究［16］报道2组不良事件发生率差异无统计学意义，3项研究［11，17，20］报道试验组发生刺痛感13例、麻木感8例、头痛3例、皮肤潮红1例，未经特殊处理可自行缓解。

3 讨 论

脑卒中后失语症与脑卒中患者优势半球额颞叶语言区受损，表达、听力、阅读及书写等言语功能障碍有关。脑卒中患者大脑易化系统失衡，半球间平衡被打破，以右利手患者为例，左侧损伤半球语言区兴奋性减弱，左半球对右半球语言镜像区抑制性减弱，右半球兴奋性增加，反过来又抑制左半球语言功能的恢复［23］。针对以上发病机制，tDCS通过改变损伤区域的电生理状态能显著改善脑梗死后失语症患者的语言功能。

本研究结果显示，试验组临床疗效、CADL评分和图片命名、自发语言、听理解、复述、命名评分均明显高于对照组。这提示tDCS可明显改善脑卒中后失语症患者日常生活交流能力、图片命名能力以及自发语言、听理解、复述、命名等语言方面能力，临床疗效较高。这与徐丹等［24］系统评价研究结果显示：阳极tDCS对脑梗死后失语症患者的语言恢复具有显著疗效的结果一致。这可能与以下原因有关：① tDCS通过微弱电流作用于大脑皮质可调节皮质兴奋性，阳极刺激神经细胞的胞体或树突，使静息电位阈值降低，神经元放电增加，发生去极化，损伤区域神经元兴奋性增加，促进损伤周边区域神经再募集，广泛激活优势侧额颞叶语言功能区［25］，从而改善脑卒中患者失语症状，促进语言恢复。② tDCS与神经可塑性有关，tDCS可促进脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的分泌，BDNF可促进新的突触的生长，促进失联神经元之间关系的重建或替代，促进失语症恢复［26］。③ tDCS还可诱导各种皮质和皮质下网络的功能连接。tDCS刺激初级运动皮质M1区，可使双侧额颞叶和顶叶皮质、小脑和皮质下区域的功能连接性增强［27］，增强语言网络相关的功能连接，促进失语症恢复。

tDCS作为一种无创、微电流新型治疗技术，其安全性是临床应用的重要因素之一。本研究结果显示，应用tDCS治疗脑卒中后失语症患者均未发生严重不良反应，证实tDCS安全性良好。这与NITSCHE等［28］研究发现1～2 mA微弱电流tDCS安全性较高的结果一致。tDCS可实时检测阻抗，当超过设定阈值时自动断电，可避免电流过大造成伤害，以保证其安全性。但本研究仍存在一定的局限性，如纳入文献数量较少，部分研究质量不高；多数研究未提及分配隐藏及盲法；纳入研究刺激参数及刺激部位不完全相同。

4 结 论

tDCS能有效促进卒中后失语症患者日常生活交流能力、图片命名能力及自发语言、听理解、复述、命名等言语方面能力的恢复，临床疗效较高，且安全性良好。下一步研究我们仍需要开展高质量、大样本的临床随机对照研究，探讨不同脑卒中病变/损伤部位和失语类型的刺激参数、刺激部位，提高临床研究质量，为tDCS临床应用提供更为可靠的证据。