基于数据挖掘研究林毅教授乳腺癌围放疗期治疗经验

谢宛君，黎俊鸿，梁涌卿，李文霞，司徒红林，钟少文

(1.广东省中医院 乳腺科，广东 广州 510120；2.林毅全国名中医传承工作室，广东 广州 510120)

乳腺癌(Breast cancer，BC)是女性最常见的恶性肿瘤，国际癌症研究机构(International agency for research on cancer，IARC)2020年发布的癌症负担数据[1]显示该年度全球BC新发病例排名第一，中国每年以2.5%速度增长，高于全球增速。但由于BC诊治技术的逐渐发展，患者5年生存率呈现上升趋势[2-3]。放疗是BC主要的局部治疗方法之一，特别在术后辅助领域[4]，可降低术后局部区域复发率，延长患者生存。循证医学认为，原则上接受BC保乳手术患者术后均需接受放疗，而全乳切除术者如具备原发肿瘤最大直径≥5 cm、腋窝淋巴结转移≥4枚、肿瘤侵及乳房皮肤和胸壁等高危复发风险因素，亦有放疗指征[5]。发病人数的增长及保乳手术的普及[6]预示着放疗人数的增加，但放疗可产生放射性咽喉炎、皮炎、肺炎甚至导致不可逆转的肺纤维化等损伤[7-10]，明显降低患者生活质量及依从性，不仅限制了放疗剂量，严重者甚至中断治疗，最终影响患者预后。因此，改善围放疗期不良反应具有重要的临床意义，现代医学以放疗不良反应出现后的对症处理为主，中医药在此领域具有明显优势，一定程度上可以在放疗全程提供预防及治疗作用[11]，目前针对乳腺癌围放疗期中医药治疗的资料较少，且主要为外用药物的总结。首届“全国名中医”林毅教授首倡“乳腺癌分期辨证规范化”理论[12]，确立了BC围手术期、围化疗期、围放疗期及巩固期的分期治疗体系，并通过数十年的临床实践中验证了它的科学性和可行性，已有的研究主要为个案报道及外治法介绍，内治经验总结力度不足[13-14]。文章通过中医传承辅助平台，使用数据挖掘方法研究林毅教授在BC围放疗期的治疗经验，以指导临床。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2019年6月-2021年12月林毅教授诊治的BC围放疗期患者共255例。

1.1.1 纳入标准 ①符合西医BC诊断标准[15-16]，病理确诊；②循证学提示放疗指征，患者处于围放疗期[17]；③无重大基础疾病，一般理化指标基本正常；④病史、诊断及内服处方信息完整。

1.1.2 排除标准 ①病案中无中药内服处方信息者；②并发其他部位的恶性肿瘤者；③重要脏器功能不全者；④合并精神疾病或依从性欠佳，不能配合治疗用药者。

1.2 方法

1.2.1 分析工具 中医传承辅助平台(Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，TCMISS) 2.5版本，由中国中医科学院中药研究所提供。

1.2.2 建立数据库 筛选出符合纳入标准的病案，将患者的姓名、年龄、诊疗卡号等基本信息以及病史、诊断、中药内服处方等资料录入Excel表格，参照2020年版《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)及《中药学》[18]规范中药名称和药物分类以行数据预处理，如“北芪”“炙黄芪”统一为“黄芪”，“千层纸”规范称为“木蝴蝶”，“元参”规范称为“玄参”，“夜交藤”规范称为“首乌藤”，“生地黄”规范称为“地黄”，“瓜蒌仁”规范称为“瓜蒌子”等。数据收集由双人进行，两人互相交叉审核，确认资料准确无误后再一次性录入TCMISS临床采集版块。

1.2.3 数据分析 登录TCMISS，进入统计报表版块，筛选目标处方，使用频数分析法进行药物频次、四气、五味和经络归属等基本信息统计。进入数据分析版块，选择方剂分析功能，筛选目标处方，基于关联规则Apriori算法，设置相应“支持度(药物组合在所选处方中出现的频次)”和“置信度(当A药物出现时，B药物出现的概率)”，进行组方规律分析，基于改进型互信息法、复杂系统熵聚类算法，设置合适的“相关度(处方中药物之间关联的定量描述参数x，表示仅取排序在前面的1至x的药物之间的关联度进行聚类分析)”和“惩罚度(一个减少药物之间负面数据信息干扰的参数y，表示至少y个药物在已有的处方中同时出现)”，进行药物核心组合分析，将分析结果以表格形式导出。

2 结果

2.1 药物基本信息

255例病案共涉及376个处方，使用中药142味，频次在40以上的有51味，频次在200以上的中药依次为：麦冬、白术、太子参、茯苓、黄芪、胖大海、山药、木蝴蝶、桔梗、鱼腥草、北沙参、百合、女贞子，见表1。

药物四气出现频率前两位依次为寒、平，五味药性频次显示甘味最多，苦、辛次之，归经分析结果前三依次为肺、胃、脾经，肺经远较后者高，见表2。

表1 频次≥40的药物

表2 药物四气五味、归经分布

2.2 组方规律

设置“支持度”为43，“置信度”为0.9，依次将药对按频次排序，150以上的药对共有47个，见表3，药物关联网络见图1。

图1 药物网络展示

2.3 药物核心组合及新方组合

设置“相关度”为8，“惩罚度”为2，基于复杂系统熵聚类方法，得到6个药物核心组合，进一步聚类，则得出3个新方组合，见表4。

表3 频次≥150的药对

表4 药物核心组合及新方组合

3 讨论

放射线为高能性、穿透性、热源性射线，中医学将其归属于“火热毒邪”。BC放疗作为现代医学治疗手段，其可能导致的放射性咽喉炎、皮炎、肺炎、肺纤维化等并发症并未载于传统中医典籍中，但根据临床症状，可分别将其归于“喉痹”“疮疡”“肺痈”“肺痿”等范畴，诸病有所不同又相互联系，究其发病机理，乃火热之邪直中，首伤皮肤、肌肉和腠理，邪热蕴蒸皮肤，故发疮疡；咽喉、舌面失于滋润则成喉痹；病邪进一步中于肺脏，热毒壅肺，发为肺痈；肺失肃降，浊气不除，化痰生湿，久病入络，瘀血内生，痰瘀互结，新血不生，最终肺脏萎而不能用。而围放疗期患者机体均经癌毒消耗，部分或经手术损耗气血，或经化疗损伤脏腑，又经放疗耗气伤阴，本虚之体更虚，脏腑失调，致气滞、血瘀、痰凝三者内生，形成恶性循环。因此，围放疗期诸症出现，正气不足是根本，热毒壅盛、气阴耗损是病机，因虚致实，因实更虚，虚实夹杂。

随证立法，林毅教授主张异病同治，辨证为用，扶正祛邪，标本兼顾。文中纳入的376个处方中，用药频次较多的药物包括补气、补阴、消食、利水渗湿、理气、化痰止咳平喘、清热及活血化瘀几大类，其中补气类、补阴类、化痰止咳平喘类及清热类药物依次占高频用药的23.95%、20.82%、16.21%、13.30%，然后为消食、利水渗湿、理气及活血化瘀几类，分别占7.67%、6.01%、3.48%、1.68%。常用药对前六位依次为“白术，茯苓”“黄芪，白术”“太子参，白术”“麦冬，太子参”“麦冬，白术”“麦冬，胖大海”，以上药对的药物分类组合形式为“补气-利水渗湿”“补气-补气”“补气-补阴”“补气-化痰止咳平喘”，符合林毅教授清热解毒、益气养阴、理气化痰通络的治疗大法。

林毅教授认为，BC围放疗期诸症，病位在肺，又与脾胃密切相关。除放射线照射区域与现代医学肺脏解剖位置相关外，肺在体合皮，其华在毛，咽喉为肺之门户，因此放疗可能导致的咽喉炎、皮炎、肺炎等并发症病位在肺，而肺主治节，调节全身气机及津液的输布及排泄，子病及母，伤及脾胃，一为气阴耗伤，二为气机失调，津液输布障碍，聚湿成痰，又脾胃为后天之本，运化水谷精微上输于心肺，滋养脏腑，布散全身。因此，BC围放疗期诸症，在脏治肺，又应健运脾胃以培土生金，固本求源。本研究中肺、胃、脾经用药位于前三，依次占25.78%、19.26%、16.38%，林毅教授常将胖大海、桔梗、鱼腥草等归肺经之清热药，麦冬、北沙参、玉竹等归肺、胃经之补阴药，党参、太子参、黄芪、山药等归脾、肺经之补气药与麦芽、稻芽、莱菔子、鸡内金等归脾、胃经之消食药相互配伍，以清肺泻热、养阴生津、益气健脾、开胃消积。

BC围放疗期本虚标实，虚实夹杂，切忌猛攻峻补或一味攻伐，文中用药37.69%为寒性，26.88%为平性，37.71%为甘味，29.37%为苦味，16.31%为辛味，热者寒之，气滞者行之，痰凝者化之，血瘀者散之，苦寒泻热燥湿，辛味行气化痰散瘀，此为攻伐治标，但中病即止，又辛开苦降，寒温并用，升降共施，则辛开无伤阴劫液之弊端，苦泄无损伤阳气之要害，同时配合甘平之品，甘温助阳益气，甘寒养阴生津，此为扶正治本；平性药力和缓而不烈，还可减轻攻伐药物副作用。攻补兼施，兼收并蓄，标本兼顾，体现了林毅教授祛邪不伤正、药用平和的用药特征。

针对围放疗期诸症热毒壅盛、气阴耗损的病机，治当清热解毒、益气养阴，药物关联网络“黄芪-女贞子-百合-茯苓-北沙参-桔梗-太子参-天冬-鱼腥草-白术-山药-麦冬-木蝴蝶-胖大海”显示了林毅教授遣方的关键组成，其中，鱼腥草清热解毒、消肿排脓，木蝴蝶、胖大海清肺利咽开音，黄芪益气固表、托疮生肌，太子参益气健脾、生津润肺，北沙参养阴清肺、益胃生津，百合、麦冬、天冬养阴润燥、清肺生津，女贞子补肾滋阴、金水相生以润肺。针对气滞、血瘀、痰凝等因虚所致之实邪，木蝴蝶疏肝和胃，白术健脾益气、燥湿利水，茯苓利健脾水渗湿，山药补脾养胃，配合高频用药中大队消食药，脾胃健运，气机升降枢纽正常，气血生化有源，又防大量补虚药滋腻碍胃，佐以陈皮、木香、枳实等理气，桔梗宣肺祛痰，又酌加莪术、鸡血藤活血化瘀，诸药合用，气足津充，热毒能清，气滞能消，痰湿可化，瘀血得散，经络、气机畅顺，则诸症可除。随症加减，邪热扰动心神，或阴虚而神失所养，导致失眠者，可加首乌藤、酸枣仁等宁心安神助眠；津液不足，肠道干燥，或气虚无力推动大便运行而便秘者，加火麻仁等润肠通便；皮肤蕴热，红肿破溃者，加地黄、牡丹皮、白茅根等凉血止血；肺气上逆甚而痰多、咳喘严重者，加杏仁、桑白皮、瓜蒌仁等化痰止咳平喘……同时，药物关联网络提示了“麦冬-木蝴蝶-胖大海”这一较为固定的组合，此为林毅教授自拟“玉液茶”，嘱患者煎汤频服以代茶饮，上述三药合用，润肺生津利咽，可明显缓解患者口干舌燥、干咳、痰黏等不适。药物核心组合及新方组合结果为关联网络中药物的随机组合，未提示明确临床意义的用药指导，有待进一步研究。