隆乳假体相关乳腺肿瘤的研究进展

赵吉 汪洁

（上海交通大学医学院附属同仁医院乳腺外科，上海 200336）

隆乳术作为重塑女性形体美的重要手段，不仅提高女性社会心理的幸福指数及对乳房和身体形象的满意度，而且降低了抑郁症、饮食失调的发生[1-2]。在美国，每年约有数十万患者进行隆胸手术。2017年中国整形美容协会乳房整形分会发布的“中国女性隆胸现状调查及手术规范临床研究”中期数据[3]显示，中国女性约42%倾向假体隆胸，35%倾向自体脂肪隆胸，13%倾向假体结合自体脂肪隆胸。目前，隆胸手术除在非乳房病变进行外，乳腺癌术后乳房重建亦成为乳腺癌综合治疗的组成部分。近年来，以假体为基础的乳房重建（implant-based breast reconstruction，IBBR）已经成为主要的乳腺癌乳房重建的手术方式，但同时越来越多的文献报道显示假体置入后数年到数十年都有引起假体相关乳房肿瘤的危险。那么现阶段假体相关肿瘤的发病相关研究怎样？乳腺癌术后即刻假体植入是否同样增加肿瘤复发的风险？上述问题有必要进行详细阐明，为此本文对此进行了综述。

1 隆乳术的变迁

隆乳术最早可追溯至19世纪末，逐渐从最初的注射隆乳术、自体组织隆乳术发展到目前的假体隆乳术，以及由多种移植物复合的隆乳术。根据隆乳材料可分为组织代用品充填隆乳术和自体组织移植隆乳术两种类型。1889年Gemuny首先将液态石蜡直接注射乳房内进行隆乳，是隆乳术的起源，但因严重不良反应而迅速被禁用。1987年乌克兰医生应用聚丙烯酰胺水凝胶（polyacrylamide hydrogel，PAAHG）注射隆乳，最初被认为安全有效，但随后出现了多种并发症且取出困难，目前我国已禁用。填充物方面直到1964年Cronin等[4]报道使用硅胶囊隆乳，才使隆乳术得到迅速的推广和普及。大量的临床使用结果证明，硅胶假体具有较好的组织相容性，假体所形成的新乳房手感柔软、自然，其形态有时比自然更为美好，假体置入的隆乳术已成为美容整形外科医生日常施行最多的手术之一。

2 常见隆乳材料及其应用

乳房填充物作为隆乳术的基石具有重要意义。早年的一些隆乳材料（PAAHG等）因并发症多而被逐步摒弃。现阶段我国隆乳术填充材料主要分为两大类：一类是人工材料，包括硅橡胶、硅凝胶、高密度聚乙烯、膨体聚四氟乙烯等；另一类为生物材料，包括自体脂肪、透明质酸、胶原蛋白等。

2.1 硅橡胶及硅凝胶类人工材料

硅橡胶及硅凝胶类植入物是整形外科最重要的人工填充材料。1961年Thomas Cronin及Frank Gerow博士与美国Dow corning公司合作，共同研发出了世界上第一款硅胶乳房假体，由此极大地推动了隆乳假体的进步。医用硅胶依据分子量可形成三种形态的多聚体，即硅橡胶（silicone rubber，SR）、硅凝胶（silicone Gel，SG）和硅油（silicone oil，SO），整形外科常用的是前两种[5]。乳房假体有四种主要类型：凝胶型、盐水型、囊壁泡沫型及双囊型。硅胶乳房假体由硅橡胶外壳和填充材料组成。硅橡胶外壳作为植入物的外被，其强度、形状、通透性等对于安全性及使用效果都有重要影响。根据假体表面的不同可分为光滑面假体、毛面假体、涂层假体等。毛面假体和涂层假体允许组织向内生长，使包膜纤维形成紊乱结构，包膜挛缩发生率相较光滑面假体明显下降。现阶段应用的硅胶假体分为圆形假体及解剖型假体。解剖型假体模拟胸部的水滴状外观进行设计，因此比圆形假体更接近正常解剖形态。

2.2 自体脂肪移植

1997年Coleman提出脂肪微移植概念，并将脂肪塑形首先应用于面部，然后发展到乳房和躯体[6]。目前，随着脂肪抽吸技术的不断发展，自体脂肪移植为自体组织隆乳提供了可能。但自体脂肪隆乳也存在多种并发症，如硬结、血肿。此外，注射层次和注射量不当，亦可引起不同程度的并发症甚至危及生命。同时，移植后成活率不确定。已有整形外科医师将假体隆乳同自体脂肪移植联合应用并获得了较好的隆乳效果。

2.3 脱细胞异体真皮基质

脱细胞异体真皮基质（acellular dermal matrix，ADM）是同种异体皮肤用多重脱细胞方法去除表皮和真皮内细胞成分，仅保留真皮的细胞外基质（ECM）的结构和成分的产品，无抗原性，组织相容性好[7]，可来源于人尸、猪、牛、牛心包组织等。ADM可使宿主的血管及细胞在其表面快速增殖，与宿主完全融合。ADM对乳房的支撑力更好，组织相容性更佳，与人体组织最接近[8]。虽然价格昂贵且材料来源复杂（由于宗教原因接受程度不同），ADM仍然在临床上得到了较多的应用。

2.4 人工合成网片

另一种IBBR常用的人工材料是人工合成网片，其价格低于ADM，可满足不同人群的要求[9]。根据制备的原材料不同，人工合成网片分为可降解网片（短期降解网片和长期降解网片）和不可降解网片（钛化物包裹的聚丙烯网片）。

2.5 其他隆乳材料

随着医用高分子材料研制的发展，人类仍在不断寻找理想的生物材料来代替现有的隆乳材料。近年来报道的尚在实验阶段的隆乳材料包括透明质酸假体、聚乙烯吡咯烷酮假体、聚乙二醇假体、海胶假体以及羟丙基甲基纤维素假体等[10]。

3 隆胸材料的生物安全性

20世纪80年代末，美国学者发现硅凝胶致癌和引起自身免疫性疾病的问题，遂产生了争论。此后，随着乳腺假体相关肿瘤的报道增多，逐渐引起人们的关注和警惕。目前，乳腺假体置入后引发的肿瘤类型有纤维瘤病[11]、假体相关性间变性大细胞淋巴瘤（BIA-ALCL）[12-15]以及乳腺癌[16]。

随着乳腺假体应用越来越多，关于T细胞淋巴瘤的一种新的独特的亚型，即BIA-ALCL，逐渐引起关注。间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）作为T细胞淋巴瘤的一个亚型由Stein等[12]于1985年首次报道，其特征是具有间变性的大T细胞和CD30阳性表达。BIA-ALCL是一种罕见的、与乳房假体相关的，CD30阳性、ALK阴性，T细胞非霍奇金淋巴瘤。首例BIA-ALCL于1997年被报道。近年来，有关乳腺假体术后出现的ALCL的报道陆续增多[17]。2016年，WHO将BIA-ALCL作为一个独立的临床分类，与其他类型的ALCL区别。BIA-ALCL在所有成人非霍奇金淋巴瘤中占2%～3%，在所有乳房肿瘤中约占0.5%[18]。其他滤泡性淋巴瘤淋巴、胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿和Sezary综合征也被认为与乳房假体的置入有关[19-20]。

除此之外，乳房假体置入后导致的假体相关性乳腺癌近年亦见报道，值得警惕。早在2003年Christensen等[21]就报道了PAAHG隆乳术后出现乳腺癌的案例。此后关于乳房假体相关的乳腺癌的报道逐步增多[15,22]。

4 隆乳材料相关乳腺肿瘤的发病概况

如前所述，目前乳腺假体置入后引发的肿瘤类型有纤维瘤病、BIA-ALCL以及乳腺癌，其中关于BIAALCL的报道相对稍多。

BIA-ALCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，其发生率很低，约为1/300万到1/50万[13]。BIA-ALCL在所有成人非霍奇金淋巴瘤中占2%～3%，在所有乳房肿瘤中约占0.5%[18]，且发生在乳房的淋巴瘤90%是B细胞原发性乳房淋巴瘤。从置入假体到发病的间隔时间自4个月至44年均有报道[23]，平均8～11年[24-25]。发病的平均年龄在52岁（29～87岁）[24]。对于不同原因放入假体的患者，无论是隆乳术后（43.34%）还是乳房再造术后（56.00%），其患病率并无显著差异[24]。

乳腺假体相关乳腺癌的发病情况目前未见统计报道。

5 隆乳材料相关乳腺肿瘤的发病机制

BIA-ALCL发病机制目前尚不清楚，但已有几种理论被提出。Kadin等[26]研究表明，BIA-ALCL淋巴细胞表现出慢性抗原刺激的特征。慢性炎症刺激与活性氧的诱导释放、microRNA不稳定性和表观遗传变异有关，这些因素会增加遗传不稳定性并导致恶性克隆增殖的发生和发展。另一种假说认为，硅胶破裂或者硅胶渗漏后硅胶化合物颗粒穿过假体包膜导致假体周围组织的慢性炎症反应，最终激活抗原提呈细胞[27]。此外，硅胶可能在基因易感患者的T细胞慢性刺激中起辅助作用。这种持续抗原刺激最终会导致突变，从而导致包括CD30-ALCL在内的淋巴瘤。

引起乳房植入体患者慢性炎症反应的另一个原因可能是乳房假体周围的慢性细菌生物膜感染。不同类型的细菌均能导致淋巴细胞的活化、扩增和致癌突变，最终导致淋巴瘤发生。最近的一项研究分析了BIA-ALCL肿瘤细胞的细胞因子和转录因子的表达，并证明了恶性T细胞来源于Th1/Th17细胞[26]。

6 隆乳材料相关乳腺肿瘤的病理特点

假体植入后主要病理过程是富含巨噬细胞的慢性炎症反应。植入早期，包膜壁内散在分布巨噬细胞，细胞内硅胶颗粒不易辩认；植入后数年，较薄的纤维包膜进行性矿化；假体撕裂或渗漏后，大量的SG进入组织间，激起片状的空泡巨噬细胞的反应，囊壁血管周围可出现淋巴细胞增多。

BIA-ALCL组织病理学与原发系统型累及皮肤的ALCL相似，具有高多形性的T细胞、间变性、细胞核不规则以及核仁突出，核分裂象易见，通常有炎症细胞的背景，包括小淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞[28]。分子生物学分析表明BIA-ALCL患者病变的T细胞的受体基因重新排列，均为CD30+，而CD4+和CD43+呈高表达，B细胞淋巴瘤2（BCL2）呈现出免疫染色强阳性。CD3和CD2表达率仅分别为30%～46%和30%，CD5、CD7、CD8和CD15常表达缺失。

7 隆乳材料相关乳腺肿瘤的临床表现

BIA-ALCL最常表现为迟发性的假体周围血清肿（48%～70%），进一步引起乳房肿胀，多数不伴有严重的不适，往往不能及时引起重视。但这不会导致疾病的扩散，也不影响预后。

BIA-ALCL不属于乳腺软组织疾病，其表现为植入体周围积液（或血清肿）、乳房增大及假体周围包裹的纤维囊。局部肿胀是最常见的皮肤症状，较少见症状表现包括皮疹、瘙痒、疼痛、红斑、包膜挛缩和压迫感[28]。不伴有肿块者的预后要明显好于有肿块者[29]。

乳房假体相关的乳腺癌临床表现除可触及肿块外，还会出现腋窝局部淋巴结肿大，一般不会出现发热，如肿块缺血坏死溃烂合并感染可出现发热、肿痛。

8 隆乳材料相关乳腺肿瘤的诊断方法

对于怀疑BIA-ALCL的患者，首选超声检查，可以检查假体周围是否有积液或肿块及局部淋巴结情况，如果结果不明确可以再行MRI检查。对于积液可以细针穿刺抽出渗出液；对于肿块或淋巴结可以进行穿刺活检，取出的标本进行组织学、微生物学、细胞学等检测。抽出液体的微生物学检查结果一般为阴性。免疫组化检测中，ALK-1阴性和CD30阳性，STAT3表达有助于BIAALCL的诊断。对于怀疑有乳腺假体相关性乳腺癌的患者，应结合患者病史、查体特点及多种影像学辅助检查结果，进一步提高诊断准确率。对凝胶隆乳术后要求取出PAAHG的患者应注意尽可能完整切除可疑肿物，并送冰冻病理检查。在有明确病史的前提下，超声可用于检查PAAHG假体术后并发症，包括包块形成、假体渗漏、破裂、炎性改变等。MRI不但可评估假体形态学情况，也可评估假体并发症如腺体炎性变、癌变情况[30]。MRI相较于超声的优势是能进行整体、直观评估，并对假体进行相对准确的定量分析，从而帮助临床医生制定相关手术计划。

9 隆乳材料相关乳腺肿瘤的处理

新版的NCCN指南[31]证实，及时诊断和彻底手术是BIA-ALCL的最佳治疗方案。外科治疗手段包括取出假体，抽净积液，切除假体包囊及受累淋巴结，并确保切缘阴性，术前应及时完成所有影像学评估。多数情况下，局限于包膜的疾病可单独手术治疗，同时还应考虑取出对侧假体，因为约4.6%的对侧乳房有偶发性的淋巴瘤。由于病例数较少，局部的淋巴结清扫是否有利于预后尚无明确结论[32]。对于未发现肿块的BIA-ALCL患者，单纯的外科手术治疗就可获得很好的治疗效果。而对于伴有肿块的患者，术后有较高的复发率，建议给予更为激进的综合治疗。

对于确定需要进行全身性化疗和（或）放射治疗的患者，需转诊肿瘤科、放射治疗科进一步治疗。全身化疗药物包括环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱及泼尼松。最常用的化疗方案是CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙），可以加用依托泊苷（CHOEP）来获得更好的效果，但该方案毒性较大，可能并不适用于老年患者。NCCN推荐CHOP以14或21 d为1个疗程[33]。BIA-ALCL仅化疗的复发率达54.5%，因此不建议仅化疗。对于不可切除肿块或是淋巴结受累的晚期疾病等难治性疾病患者，在手术的同时需要结合化疗等综合治疗，如疗效仍然不佳，可以考虑自体干细胞移植[34]。假体相关B细胞淋巴瘤治疗时去除肿瘤以及原有假体的置换是必须的，其次需根据NCCN指南辅助以相应的放化疗。

针对BIA-ALCL的特征性靶点药物也已研发。如针对STAT3阳性的患者的组蛋白脱乙酰酶抑制剂如帕比司他（Panobinostat）、罗米地辛（Romidepsin）、伏立诺他（vorinostat）等正在临床实验中。

对于假体相关性乳腺癌的治疗同乳腺癌，采用以手术为主，包括化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等的综合治疗。

10 隆乳材料相关性乳房肿瘤的预后和预防

假体植入后所出现的弥漫性大B细胞淋巴瘤，目前报道的病例数有限，多数患者的病灶局限且预后良好，多数初始表现为与原发疾病相关的症状。

目前很少有与BIA-ALCL相关的死亡病例报告，大多数BI-ALCL患者可以治愈，Clemens等[32]的研究结论显示，BI-ALCL患者的3年和5年总生存率分别为93%和89%。淋巴结受累（lymph node involvement，LNI）是一个独立的预后危险因素，LNI的BIALCL患者和无LNI的BI-ALCL患者的5年总生存率分别为75%和97.9%[35]。完全去除假体和病变的患者复发率为6%～11%，中位生存期为12～13年[32]。术后是否化疗并不改变总生存期和无进展生存期[32]。对于以积液为主要表现和以肿块为主要表现的患者，前者的预后要明显好于后者。

IBBR时利用胸肌作为覆盖是假体乳房重建的基本方式，虽然有研究证实乳腺癌改良根治术中保留胸肌筋膜对肿瘤局部复发率、胸壁复发率、远处转移及总生存差异均无统计学意义，但其肿瘤安全性仍存在争议，同时不能忽视过度保留皮下脂肪的肿瘤安全性隐患。

虽然BIA-ALCL较为罕见，在假体放置术前仍需告知患者这一风险。FDA还规定在假体包装上增加置入假体有患BIA-ALCL风险的文字性提示。对于无症状的患者，并不建议筛查和预防性的假体取出。由于该疾病的病因和易感因素尚未明确，所以目前没有公认的预防措施。

11 展望

爱美之心，人皆有之。随着时代的发展和人们对生活质量要求的提高，隆乳技术应运而生。而材料学的进步和对美的不懈追求，推动着乳房整形术及乳腺癌根治术后乳房重建术在临床的持续开展。如今，随着材料生物安全性的相关报道不断增多，越来越多的患者会面临乳房假体植入术后近期和远期并发症的困扰。但我们相信，随着材料学的进一步发展以及随访监控手段的进步和提高，隆乳技术仍将呈现蓬勃发展的无限生机。